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.2014年3月;106(3):djt459。
doi:10.1093/jnci/djt459。 Epub 2014年3月1日。

抗癌治疗中人胰岛素对硼替佐米诱导骨生长障碍的保护作用

附属公司

抗癌治疗中人胰岛素对硼替佐米诱导骨生长障碍的保护作用

艾玛·埃里克森等。 美国国家癌症研究所. 2014年3月.

摘要

背景:硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,目前正在儿童癌症的临床试验中进行研究。到目前为止,在接受治疗的儿童中,还没有关于骨生长的副作用的报道。然而,最近发现硼替佐米可诱导生长板软骨细胞凋亡,并损害治疗小鼠的线性骨生长。我们假设[Gly(14)]-人胰岛素(HNG),一种24氨基酸合成抗凋亡肽,可以预防硼替佐米诱导的骨生长障碍。

方法:患有人类神经母细胞瘤或髓母细胞瘤异种移植瘤的小鼠(9-13只动物/组)接受一个2周周期(2次注射/周)的硼替佐米(0.8 mg/kg或1.0 mg/kg)或HNG(1µg/小鼠),或HNG/硼替佐米联用或载体。还使用了人类生长板软骨、软骨生成细胞系和癌细胞系的培养以及免疫组织化学检测促凋亡蛋白。通过双侧Mann-Whitney U检验或参数或非参数方差分析评估统计显著性。

结果:硼替佐米可有效阻断蛋白酶体,并在第0天至第13天诱导线性骨生长明显受损(0.09 mm/天,95%置信区间[CI]=0.07至0.11 mm/天;与0.19 mm/日相比,95%可信区间=0.15至0.23 mm/天(车内);P<0.001),添加HNG0.15毫米生长/天,95%CI=0.14~0.16毫米/天;与硼替佐米组相比P<0.001;与溶媒组相比P=0.03)。硼替佐米添加到人类生长板软骨培养物中时具有高度毒性,与对照组相比,凋亡明显增加(P<0.001)。然而,当与HNG联合使用时,硼替佐米诱导的细胞凋亡以及Bax和PARP的激活被完全阻止。硼替佐米延缓肿瘤生长,HNG在人类肿瘤异种移植或细胞系中研究时不干扰抗癌作用。

结论:HNG可防止硼替佐米诱导的骨生长障碍,而不会干扰硼替佐米所需的抗癌作用。

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