Heat shock protein 70 inhibitors. 1. 2,5'-thiodipyrimidine and 5-(phenylthio)pyrimidine acrylamides as irreversible binders to an allosteric site on heat shock protein 70

doi:10.1021/jm401551n

.2014年2月27日；57(4):1188-207.

doi:10.1021/jm401551n。 Epub 2014年2月18日。

热休克蛋白70抑制剂。1.2,5'-硫代二嘧啶和5-（苯硫基）嘧啶丙烯酰胺作为热休克蛋白70变构位点的不可逆粘合剂

延龙康¹, 托尼·塔尔多恩, 哈迪克·帕特尔, 帕拉夫·D·帕特尔, 安娜·罗迪娜, 亚历山大·戈兹曼, 罗尼·马哈拉吉, 克里斯蒂娜·克莱门特, Maulik R Patel公司, 杰弗里·布罗德斯基, 杰森·C·杨, 加布里埃拉·齐奥斯

附属公司

PMID： 24548207
预防性维修识别码：项目经理3983365
内政部： 10.1021/jm401551n

热休克蛋白70抑制剂。1.2,5'-硫代二嘧啶和5-（苯硫基）嘧啶丙烯酰胺作为热休克蛋白70变构位点的不可逆粘合剂

延龙康等人。化学. 2014.

.2014年2月27日；57(4):1188-207.

doi:10.1021/jm401551n。 Epub 2014年2月18日。

作者

康炎龙¹, 托尼·塔尔多恩, 哈迪克·帕特尔, 帕拉夫·D·帕特尔, 安娜·罗迪娜, 亚历山大·戈兹曼, 罗尼·马哈拉吉, 克里斯蒂娜·克莱门特, Maulik R Patel公司, 杰弗里·布罗德斯基, 杰森·C·杨, 加布里埃拉·齐奥斯

附属

¹美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心分子药理学和化学及医学系项目，邮编：10021。

PMID： 24548207
预防性维修识别码：项目经理3983365
内政部： 10.1021/jm401551n

摘要

热休克蛋白70（Heat shock protein 70，Hsp70）是一个重要的新兴癌症靶点，其抑制作用可能影响多种癌症相关信号通路，并导致癌细胞显著凋亡。尽管学术界和制药公司对类药物Hsp70抑制剂的发现和开发都有相当大的兴趣，但迄今为止几乎没有成功的报道。在这里，我们描述了第一个合理设计的Hsp70抑制剂类的结构-活性关系研究，该类抑制剂与位于蛋白质N末端结构域的新型变构口袋结合。这些2,5'-硫代二嘧啶和5-（苯硫基）嘧啶丙烯酰胺利用变构口袋中嵌入的活性半胱氨酸作为结合时的共价蛋白质修饰剂。该研究确定了衍生物17a和20a，它们在癌细胞中选择性地与Hsp70结合。向癌细胞中添加高纳米到低微摩尔浓度的这些抑制剂会导致Hsp70保护的癌蛋白的稳态水平降低，这与抑制癌细胞生长和凋亡有关。总之，所述支架为开发药物样Hsp70抑制剂作为新型抗癌药物提供了一个可行的起点。

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数字

图2
变构口袋配体的合理设计。（a、b）同源模型hHsp70结构导致鉴定出一种新的变构口袋（以绿色显示）位于人类Hsp70的N末端结构域。这个口袋里有一个潜在的反应半胱氨酸残留（面板a中以红色字体显示的位置）和位于ATP结合部位外（在面板b中以红色显示）。（c） hHsp70的N-末端变构口袋的几何结构由SiteMap预测（以黄色显示）和袋中的残留物并给出了它们的相对位置（用彩色圆圈表示）。基于2,5′-硫代嘧啶和5-（苯硫基）嘧啶的配体化学支架被设计成可以放入变构袋中。它们采用了适当配合和位置所需的构造针对所示口袋残留物的功能。丙烯酰胺定位Cys267也被纳入这些支架中。

图3
用于设计生物测试的已知Hsp70函数属于癌细胞中的Hsp70抑制剂。Hsp90与Hsp70配合使用维持几种癌蛋白的转化能力异常活动导致细胞增殖和存活率增加。Hsp90蛋白复合物的功能需要HSP组织蛋白（HOP），参与形成活性伴侣复合物。改变Hsp90–HOP–Hsp70复合物的形成通过蛋白酶体介导导致癌蛋白降解与细胞生长抑制和/或细胞死亡。为了证实Hsp70介导的机制，预计这种化合物在这种电池中的活性浓度类似分析结果。

图4
设计的配体相互作用尤其是癌细胞中的Hsp70。（a）链霉亲和素珠在指定浓度下培养属于**44b个**,**45亿**，以及d日-生物素洗掉未结合的试剂，得到的珠子携带**44b个**,**45亿**，或d日-生物素被探测SKBr3细胞提取物（500μg）。珠上分离出的Hsp70是Western blot（WB）检测。展示了一个具有代表性的斑点（顶部）。通过密度测定法和相对发光值对斑点进行量化单位，根据添加的生物素化Hsp70的浓度绘制抑制剂（底部）。三个独立实验的结果如下绘制图表以确定相对结合亲和力(*K（K）*_d日)第页，共页**44b个**和**45亿**使用方程式在GraphPad Prism软件中实现。关键点：分数，平均值；bar，SD。（b）用指定浓度处理细胞属于**44b个**蛋白质溶解和沉淀前6小时链霉亲和素珠上的复合物。珠子是用高盐洗的在变性凝胶上洗脱蛋白质之前的（1 M NaCl）缓冲液和银染色。BB70是一种针对Hsp70的抗体。这种抗体还可识别Grp78和Grp75、内质网和线粒体Hsp70副产物。（c）蛋白质复合物如（b）所示，在用**第17页**.CP=化学沉淀。（d） Hsp70–HOP分析复杂。SKBr3细胞用载体或指示物处理24小时浓度**20年**细胞裂解后，Hsp70复合物用抗Hsp70抗体（IP BB70）进行分离，并通过世界银行。用对照IgG测试结合的特异性。Gels是通过密度测定进行量化，将数值标准化为控制（车辆只有处理过的细胞），数据与**20年**误差条代表SEM(n个= 2).

图5
hHsp70与衍生物的结合作用**第17页**正如Glide（Schrodinger LLC，纽约）预测的那样。氢气债券显示为红色虚线，并显示交互距离紫色虚线。

图6
导数**第17页**（10μM）在针对402激酶扫描MAX屏幕（Ambit）。树地点的交互映射**第17页**显示了。仅c-Met（红色激酶树上的点）表现为潜在的低亲和力激酶命中**第17页**.动素扫描的选择性分数(*S公司*)是对化合物选择性的定量测量。它是通过除以结合到由测试的不同激酶总数计算的化合物，不包括突变体。*S公司*（35）=（非突变激酶的数量%Ctrl<35）/（测试的非突变激酶数量）。

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