The anti-fibrotic effects of CCN1/CYR61 in primary portal myofibroblasts are mediated through induction of reactive oxygen species resulting in cellular senescence, apoptosis and attenuated TGF-β signaling

doi:10.1016/j.bbamcr.2014.01.023

.2014年5月；1843(5):902-14.

doi:10.1016/j.bbamcr.2014.01.023。 Epub 2014年1月31日。

CCN1/CYR61在原发性门脉肌成纤维细胞中的抗纤维化作用通过诱导活性氧物种介导，导致细胞衰老、凋亡和TGF-β信号减弱

埃拉旺·博尔坎-坎普斯特¹, 克里斯蒂安·沙夫拉思², 埃迪·范德勒尔², 乌特哈斯², 利迪娅·蒂哈亚², 斯特芬·K·梅勒², 尤利娅·纳夫佐罗娃^三, 克里斯蒂安·利特克^三, 拉尔夫·魏基尔琴⁴

附属公司

¹德国亚琛RWTH大学医院临床化学和病理生物化学研究所。电子地址：ekamphorst@ukaachen.de。
²德国亚琛RWTH大学医院临床化学和病理生物化学研究所。
^三德国亚琛RWTH大学医院内科III。
⁴德国亚琛RWTH大学医院临床化学和病理生物化学研究所。电子地址：rweiskirchen@ukaachen.de。

PMID： 24487063
内政部： 10.1016/j.bbamcr.2014.01.023

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CCN1/CYR61在原发性门脉肌成纤维细胞中的抗纤维化作用通过诱导活性氧物种介导，导致细胞衰老、凋亡和TGF-β信号减弱

埃拉旺·博尔坎-坎普斯特等。 Biochim生物物理学报. 2014年5月.

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.2014年5月；1843(5):902-14.

doi:10.1016/j.bbamcr.2014.01.023。 Epub 2014年1月31日。

作者

埃拉旺·博尔坎-坎普斯特¹, 克里斯蒂安·沙夫拉思², 埃迪·范德勒尔², 乌特·哈斯², 利迪娅·蒂哈亚², 斯特芬·K·梅勒², 尤利娅·纳夫佐罗娃^三, 克里斯蒂安·利特克^三, 拉尔夫·魏基尔琴⁴

附属公司

¹德国亚琛工业大学医院临床化学和病理生物化学研究所。电子地址：ekamphorst@ukaachen.de。
²德国亚琛RWTH大学医院临床化学和病理生物化学研究所。
^三德国亚琛RWTH大学医院内科III。
⁴德国亚琛RWTH大学医院临床化学和病理生物化学研究所。电子地址：rweiskirchen@ukaachen.de。

PMID： 24487063
内政部： 10.1016/j.bbamcr.2014.01.023

摘要

富含半胱氨酸蛋白61（CCN1/CYR61）是一种CCN（CYR61-CTGF（结缔组织生长因子）和NOV（肾母细胞瘤过度表达基因））家族基质细胞蛋白，包含哺乳动物中的六种分泌CCN蛋白。CCN1/CYR61表达与炎症和损伤修复相关。最近的研究表明，CCN1/CYR61通过诱导肉芽组织肌成纤维细胞的细胞衰老来限制皮肤伤口愈合模型中的纤维化，从而转化为细胞外基质降解表型。我们在此研究了CCN1/CYR61在原代促纤维化肝细胞（即肝星状细胞和门周肌成纤维细胞）中的表达，并发现在肝星状细胞的早期激活过程中CCN1/CYR61的表达增加，而在完全转分化的肌成纤维细胞中则下降。相比之下，与肝星状细胞和门脉肌成纤维细胞中的CCN1/CYR61水平相比，在原发性肝实质细胞（即肝细胞）中发现的CCN1/1水平相对较低。在进行中的肝纤维化模型中，CCN1/CYR61水平的升高在损伤早期特别明显，而在纤维化延长期表达下降。我们在原发性门静脉肌成纤维细胞中生成了一种编码CCN1/CYR61（即Ad5-CMV-CCN1/CYR六十一）的5型腺病毒，并过度表达CCN1/CYR61。有趣的是，定量实时聚合酶链反应、Western blot和免疫细胞化学证明，过度表达的CCN1/CYR61在mRNA和蛋白质水平上显著抑制了I型胶原的生成。CCN1/CYR61进一步诱导活性氧（ROS）的产生，导致剂量依赖性细胞衰老和凋亡。此外，我们证明CCN1/CYR61通过清除TGF-β，从而在胆管结扎模型中减轻体内肝纤维化，从而减弱TGF-α信号。

结论：CCN1/CYR61与皮肤纤维化和瘢痕形成一致，参与肝损伤修复和组织重塑。因此，将CCN1/CYR61基因转移到产生细胞外基质的肝细胞中可能有助于肝纤维化治疗。

关键词：细胞凋亡；CCN蛋白；肝星状细胞；肌成纤维细胞；门脉肌成纤维细胞；衰老。

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