Engineering adolescence: maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

doi:10.1161/CIRCRESAHA.114.300558

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.2014年1月31日；114（3）：511-23。

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工程青春期：人多能干细胞衍生心肌细胞的成熟

杨秀兰, Lil Pabon先生, 查尔斯·默里

PMID： 24481842
预防性维修识别码： PMC3955370型
内政部： 10.1161/CIRCRESAHA.114300558

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工程青春期：人类多能干细胞衍生心肌细胞的成熟

杨秀兰等。循环研究. 2014.

.2014年1月31日；114(3):511-23.

doi:10.1161/CIRCRESAHA.114300558。

作者

杨秀兰, Lil Pabon先生, 查尔斯·默里

PMID： 24481842
预防性维修识别码： PMC3955370型
内政部： 10.1161/CIRCRESAHA.114300558

摘要

人类多能干细胞（hPSCs）的发现，包括人类胚胎干细胞和人类诱导的多能干电池，为广泛的科学研究开辟了新的途径。将hPSCs定向分化为功能性心肌细胞的能力为再生医学、开发、组织工程、疾病建模和药物毒性测试提供了一个平台。尽管取得了令人振奋的进展，但这些心肌细胞的不成熟特性阻碍了实现最佳效益。心脏成熟长期以来一直使用动物模型在体内进行研究；然而，寻找成熟hPSC心肌细胞的方法还处于初级阶段。在这篇综述中，我们讨论了促进hPSC心肌细胞成熟的进展，结合我们目前对发育性心脏成熟的认识以及与体外模型系统（如啮齿动物心室肌细胞）的关系。在hPSC心肌细胞中开始研究的有希望的方法包括长期培养、三维组织工程、机械负荷、电刺激、基底硬度调节和神经激素因子治疗。未来的研究将受益于不同方法的组合使用，这些方法更接近于自然界的不同线索，这可能导致结构、功能和治疗适用性的更广泛变化。

关键词：疾病建模；人多能干细胞衍生心肌细胞；成熟度；药物筛选。

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数字

图1
未成熟hPSC-CM和成年大鼠心肌细胞之间的形态学差异。A（hPSC-CM）和B（成年大鼠）：用α-肌动蛋白染色（绿色）和蓝色核反染色对收缩细胞骨架进行概述。C（hPSC-CM）和D（成年大鼠）：电子显微镜下的细胞超微结构。请注意，在细胞大小、长宽比、线粒体数量、大小和形态、T小管外观（箭头）和细长细胞核方面存在显著差异。（A和B中的比例尺：25μm，C和D：0.2μm）图1B和1C由Scott Lundy和Michael A.Laflamme博士提供。

图2
长期培养对hPSC-CM成熟的影响。在面板1A和1B中，代表性hPSC-CM对α-肌动蛋白（红色）和丝状肌动蛋白进行免疫染色（卵磷脂，绿色）。Nuclei（蓝色）。C–F。多核细胞百分比、肌节长度和细胞面积随着细胞圆形度的降低而显著增加。G.电生理学上，年龄较大的心肌细胞表现出明显增强的动作电位上击速度、超极化最大舒张电位和瞬时外向整流钾电流增加。经Michael A.Laflamme博士许可，Lundy等人对面板A至F进行了修改。在Marisa E.Jaconi博士的许可下，对Sartiani等人的小组G进行了修改。

图3
组织工程化hPSC-CM胶原构建物经过一系列拉伸以增加静息张力。注意在较高预载下增加的抽搐高度（插图）。（B） Starling曲线显示，随着舒张长度的增加，主动力呈线性增加。这幅图是根据Tulloch等人的许可复制的。

图4
hPSC-CM的潜在应用。hPSC-CM可用于再生医学，并已显示出良好的效果。正如正文中所讨论的，这些细胞对于疾病建模和药理学研究也很有价值。增强hPSC-CM成熟状态可以改善治疗应用。随着我们开发出生成不同成熟状态心肌细胞的方法，我们将能够对人类心脏发育获得重要见解。

图5
总结目前成熟方法和迄今为止取得的表型。A和B：分别为代表性未成熟hPSC-CM和中间hPSC-CMs。对细胞进行α-肌动蛋白染色（绿色）和丝状肌动蛋白（卵磷脂，红色）。Nuclei（蓝色）。通过操作可以获得更长的细胞形状、更有组织的肌节结构、更长的肌节和更丰富的线粒体。与未成熟hPSC-CM相比，中间心肌细胞表现出更高的传导速度、收缩力和钙瞬态动力学增加。A和B中的比例尺：25μm，C和E：0.5μm，D:5μm）面板B、C、D和E由Lundy等人根据Michael A.Laflamem博士的许可进行修改。

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