Molecular basis of drug resistance: epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and anaplastic lymphoma kinase inhibitors

doi:10.4046/trd.2013.75.5.188

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.2013年11月；75(5):188-98.

doi:10.4046年/月/2013.75.5.188日。 Epub 2013年11月29日。

耐药的分子基础：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶抑制剂

Sei-Hoon Yang公司¹

附属公司

PMID： 24348666
预防性维修识别码：项目经理3861374
内政部： 10.4046/trd.2013.75.5.188

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耐药的分子基础：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶抑制剂

Sei-Hoon Yang公司. Tuberc Respir Dis（首尔）. 2013年11月.

.2013年11月；75(5):188-98.

doi:10.4046/trd.2013.75.5.188。 Epub 2013年11月29日。

作者

Sei-Hoon Yang公司¹

附属

¹韩国Iksan Wonkwang大学医学院内科。

PMID： 24348666
预防性维修识别码：项目经理3861374
内政部： 10.4046/trd.2013.75.5.188

摘要

在过去的十年中，几种激酶抑制剂已被批准用于癌症患者的临床治疗。不幸的是，在许多情况下，患者通过二次突变和替代机制对这些药物产生耐药性。迄今为止，已报道了获得性耐药的几种主要机制，如表皮生长因子受体（EGFR）基因的二次突变、MET基因的扩增和肝细胞生长因子的过度表达。这篇综述介绍了对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的原发性和获得性耐药以及对间变性淋巴瘤激酶抑制剂获得性耐药机制的最新研究结果，主要关注非小细胞肺癌。

关键词：耐药性；蛋白激酶抑制剂；受体蛋白酪氨酸激酶；受体，表皮生长因子。

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数字

图1
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的初级耐药机制。EGFR下游分子和其他ErbB家族成员受体酪氨酸激酶的激活绕过了EGFR-TKIs对EGFR信号的抑制，也诱导了对EGFR-TKIs的初级抗性。PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PTEN：磷酸酶和张力蛋白同源物。这幅图是中田A和Gotoh N从文章中转载的。

图2
选择用于非小细胞肺癌的第一代、第二代和第三代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。这幅图是从Giroux S的文章中转载出来的。

图3
（A）厄洛替尼与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶结合，看门人残基（T790）以绿色突出显示；半胱氨酸-797与第二代和第三代不可逆EGFR抑制剂形成共价键，以绿色突出显示。（B）共价结合WZ-4002的结构*表皮生长因子受体*T790M通过半胱氨酸-797。这幅图是从Giroux S的文章中转载出来的。

图4
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药性的机制。EGFR的二次T790M突变导致与EGFR-TKIs的亲和力下降。MET或胰岛素生长因子受体（IGFR）激活诱导不依赖EGFR激活的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路的激活。HGF：肝细胞生长因子；PTEN：磷酸酶和张力蛋白同源物；IGF：胰岛素生长因子。这幅图是中田A和Gotoh N从文章中转载的。

图5
非小细胞肺癌患者中c-MET和热休克蛋白90抑制剂与表皮生长因子受体抑制剂联合使用的代表性化学结构。这幅图是从Giroux S的文章中转载出来的。

图6
获得性耐药机制的流行情况。该饼图说明了37例非小细胞肺癌患者对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制的观察频率，这些患者在获得性耐药时进行了活检。Amp：放大；PIK3CA：磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位；SCLC：小细胞肺癌。该图是Sequist LV等人从文章中转载的。。

图7
Crizotinib与间变性淋巴瘤激酶结构域结合，其次级突变的位置已知会产生获得性耐药性，以绿色突出显示。这幅图是从Giroux S的文章中转载出来的。

图8
配体触发对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的耐药性。在EML4-ALK肺癌细胞中，EGFR配体激活EGFR和下游磷脂酰肌醇3-激酶/Akt和ERK1/2通路，并触发对克雷唑替尼的耐药性。EGF：表皮生长因子；TGF-α：转化生长因子-α；WT：野生型。该图是Yano S等人从文章中转载的。。

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