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.2014年4月15日;23(8):2176-88.
doi:10.1093/hmg/ddt614。 Epub 2013年12月2日。

低氧诱导的表观遗传修饰与心脏组织纤维化和肌纤维母细胞样表型的形成有关

附属公司

低氧诱导的表观遗传修饰与心脏组织纤维化和肌纤维母细胞样表型的形成有关

克里斯·J·沃森等。 人类分子遗传学. .

摘要

冠状动脉疾病和心肌梗死引起的缺血可导致异常心室重构和心肌纤维化。这部分是由于常驻成纤维细胞中基因表达变化的累积,导致过度活跃的纤维化表型。长期适应缺氧损伤可能需要显著改变染色质结构,以维持纤维化表型。表观遗传改变可能在调节低氧诱导的心脏纤维化中发挥重要作用。因此,本研究的目的是研究缺氧对心脏成纤维细胞潜在的促纤维化影响,并确定DNA甲基化的改变是否在这一过程中发挥作用。这项研究发现,在人类心脏组织中,缺氧程度与胶原蛋白1和α-平滑肌肌动蛋白(ASMA)的表达增加有关。此外,人类心脏成纤维细胞长期暴露在1%的缺氧条件下,会导致成纤维细胞前状态。这些低氧诱导的原发性改变与整体DNA高甲基化和DNA甲基转移酶(DNMT)DNMT1和DNMT3B表达增加有关。这些甲基化酶的表达受到缺氧诱导因子(HIF)-1α的调节。使用siRNA阻断DNMT3B表达显著降低胶原蛋白1和ASMA的表达。此外,应用DNMT抑制剂5-aza-2'-脱氧胞苷抑制TGFβ的促纤维化作用。在长期缺氧期间,心脏成纤维细胞的表观遗传修饰和表观遗传机制的改变可能有助于缺血环境的原发性。在缺血性心脏病中靶向上调DNMT表达可能被证明是一种有价值的治疗方法。

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