Long-distance integration of nuclear ERK signaling triggered by activation of a few dendritic spines

doi:10.1126/science.1245622

.2013年11月29日；342(6162):1107-11.

doi:10.1126/science.1245622。

少数树突棘激活引发的核ERK信号的长距离整合

申玉斋¹, 尤金·D·方舟, 保拉·帕拉布诺, 安田良惠

附属公司

PMID： 24288335
PMCID公司：项目经理4318497
内政部： 10.1126/科学.1245622

少数树突棘激活引发的核ERK信号的长距离整合

申玉斋等。科学类. 2013.

.2013年11月29日；342(6162):1107-11.

doi:10.1126/science.1245622。

作者

申玉斋¹, 尤金·D·方舟, 保拉·帕拉布诺, 安田良惠

附属

¹杜克大学医学中心神经生物学系，美国北卡罗来纳州达勒姆27710。

PMID： 24288335
PMCID公司：项目经理4318497
内政部： 10.1126/科学.1245622

摘要

谷氨酸能突触长时程增强（LTP）的后期阶段被认为是长期记忆的基础，需要细胞核中的基因转录。然而，在突触处启动的信号传导到细胞核以诱导转录的机制仍然难以捉摸。在此，我们发现，仅在大鼠CA1锥体神经元的三到七个树突状棘中诱导LTP足以激活细胞核中的细胞外信号调节激酶（ERK）并调节下游转录因子。单个脊椎发出的信号在很宽的时间范围（>30分钟）和空间范围（>80微米）内进行整合。多分支上的空间分散输入比一个分支上的聚集输入更有效地激活核ERK。因此，来自单个树突棘的生化信号对核信号传导具有深远的影响。

PubMed免责声明

数字

**图1。连续刺激7个脊髓触发核内ERK的激活**
(A类)7脊椎刺激示意图。(B类)转染的神经元使用EKAR_核子箭头表示7个受刺激棘的位置。(C类)谷氨酸去钙诱导脊髓sLTP的典型图像如（B）所示的神经元。(D类)荧光寿命图像EKAR公司_核子在与（B）和（C） ●●●●。(E类)瞬态（1-2分钟）和持续（~70心电图中7棘刺激后sLTP的min）相_核子-表达神经元以及mEGFP表达神经元。N显示在图表的底部。(F类)EKAR荧光寿命变化的时间过程_核子在没有（Ctrl）或存在ERK抑制剂FR180204的情况下进行7-脊柱刺激。(**G公司**)40-70以上平均荧光寿命变化的量化最小值（F）。(**H（H）**到我)刺激7个脊椎导致增加核磷酸化-ERK水平（pERK；H）和ERK2核易位（I）。(J到**L（左）**)药物和基因操作对细胞核的影响ERK激活（J）、sLTP公司。对40-70分钟内的平均荧光寿命变化进行了量化如图S5和（F）所示。**P（P）*<0.05，无显著性差异。N=14用于控制，7用于APV和CdCl₂，6用于控制和MCPG，6用于车辆和NPS 2390，7用于pCI，8用于并且对于U0124和U0126为7。误差线为SEM。

**图2。核ERK激活所需的空间刺激模式**
(A类)EKAR荧光寿命变化的时间历程_核子在固定刺激密度下刺激不同数量的脊椎。在2个分离的树突分支上刺激3个脊柱。近端树枝晶（<200μm）在大多数实验中受到刺激，但在远端在一些实验中刺激了树突（<200μm）（红色）。(B类)持续荧光寿命变化的量化（平均值近端7脊椎刺激超过40-70分钟，1脊椎和3脊椎刺激30-60分钟刺激，65-75分钟用于远端7脊柱刺激）。作为阴性对照，7-spine进行无笼式谷氨酸刺激实验（W/o笼式谷氨酰胺）。N代表每个条件都显示在数据点旁边**P（P）*< 0.05,****P（P）*< 0.001. (C类)震级的相关性mEGFP-ERK2（黑色）和pERK在细胞核（绿色）中的核移位刺激树突棘。刺激后75分钟测量pERK水平（见图S1）。这个单脊椎刺激的核体比平均为55-70分钟，60-75分钟对于其他组（见图S2）。(D类)EKAR荧光寿命变化的时间历程_核子刺激位于同一分支或7个不同分支上的7个脊椎分支。(E类)持续荧光寿命变化的量化刺激不同数量的树突状分支。数据以平均值表示±扫描电镜。

**图3。不同分支ERK信号的大范围时空集成**
(A类)EKAR的时间进程_核子荧光寿命响应连续刺激树枝上的2个脊椎（绿色箭头），不会导致核ERK活化（如图2D所示），然后在第一次刺激30分钟后刺激另外两个脊椎（蓝色箭头）。当第二次刺激在同一分支或靠近的分支（分支间）上时距离<30μm），细胞核内ERK未激活。然而，当第二次刺激施加在与第一次刺激相隔很远的树突分支上分支（分支间距>30μm）发生显著激活。（N=同、近、远神经元分别为6、6和5个）。(B类)荧光寿命变化之间的关系[数据中70-80分钟的平均值如（A）所示]和沿一次枝晶测得的支间距离。(C类)ERK信号的量化如（B）所示(***P（P）*< 0.01). 数据表示为平均值±SEM。

**图4。转录因子被磷酸化，以ERK依赖的方式响应7-棘刺激**
(A类)磷酸化CREB（pCREB；红色）的免疫荧光图像。七刺激表达mEGFP（绿色）的神经元的脊髓，并将切片固定45刺激后min（“未老化”）。非刺激性mEGFP神经元相同的切片也显示为负控件（“Unstim”）。原子核是DAPI染色（蓝色）。在一个亚群中，pCREB的基础水平相对较高神经元可能是由于自发的回路活动(). (B类)荧光定量用DAPI鉴定细胞核中pCREB的强度。核内的荧光mEGFP表达神经元被归一化为5个细胞核的平均荧光周围未转染神经元。未老化的神经元总是与未刺激的神经元配对同一切片中的神经元().神经元的数量显示在图表的底部(**P（P）*< 0.05). (C类)ERK抑制剂FR180204阻断非趋化诱导的CREB磷酸化。DMSO被用作车辆控制。(D类到F类)相同作为（A）到（C），除了磷酸化Elk-1（pElk-1）而不是pCREB外，其他数据都进行了分析。数据表示为平均值±SEM。

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