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.2013年11月；19(11):1438-49.
doi:10.1038/nm.3336。 Epub 2013年11月7日。

肿瘤上皮间质可塑性的表观遗传学研究

Wai Leong Tam公司 1, 罗伯特·温伯格
附属公司
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肿瘤上皮间质可塑性的表观遗传学研究

Wai Leong Tam公司等。 自然·医学. 2013年11月.

摘要

在恶性肿瘤进展过程中，肿瘤细胞在多种表型状态之间进行动态和可逆的转换，其极端状态由上皮和间充质表型的表达决定。这种可塑性是由表观遗传调控的潜在变化所实现的。一小群多效性作用转录因子被广泛认为通过控制关键靶基因的表达来影响这些转变。这些主调控因子依赖于复杂的表观遗传调控机制，尤其是诱导染色质相关组蛋白修饰的变化，以实现上皮-间充质转化（EMT）期间观察到的广泛基因表达变化。这些关联表明，了解这种EMT诱导转录因子和染色质结构调节剂之间的功能性相互作用将为深入了解癌症进展的基本机制提供关键的见解，并且从长远来看，产生新的诊断和治疗方法来治疗高度恶性肿瘤。

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图1
图1
将细胞外信号与EMT转录因子联系起来。自分泌或旁分泌信号网络产生的背景信号，如TGF-β、WNT蛋白、血小板衍生生长因子（PDGFs）和白细胞介素-6（IL-6），可以激活细胞内信号因子，从而影响EMT期间EMT转录因子网络的激活或维持。TGFβR1和TGFβR2是两种TGFβ受体；PDGF-CC是PDGF家族的一个特定成员；PDGFR-α/β表明两种不同的受体丝氨酸/苏氨酸激酶；STAT3是信号转导子和转录激活子3；IL-6R是IL-6受体；gp130是一种膜糖蛋白；SMAD2/3表示SMAD2和SMAD3；c-JUN/FRA1是AP-1复合物的异二聚体亚单位（请注意，AP-1已在方框1中定义）；NK细胞是自然杀伤细胞。
图2
图2
上皮-间充质可塑性允许癌细胞在侵袭-转移级联过程中进行功能适应。作为对EMT促进信号的反应，肿瘤侵袭边缘的上皮细胞亚群可能会失去上皮特性。随着这些细胞与肿瘤的大部分进一步分离，它们接触上皮信号的机会减少，并在基质细胞提供的EMT信号的存在下获得更多的间充质特性–亚稳间充质细胞适合侵袭周围组织。完全间充质表型有助于毛细血管内灌注或引流淋巴管。在某些情况下，巨噬细胞可能有助于这一过程。扩散的癌细胞对环境和基因毒性应激也有更强的抵抗力，这一特性对循环中的生存至关重要。到达远处器官后，间充质表型促进外渗和侵入异物。此处弥散细胞暴露于不同于原发肿瘤的信号，间充质状态可能赋予单个癌细胞生存优势，或者可能支持长期休眠。当适当的上下文信号可用时，播散的细胞可能经历MET，并逐渐重新获得上皮特性，如快速增殖能力,上皮信号通过自分泌和旁分泌信号增强，从而稳定上皮表型。这有助于主要由上皮细胞组成的大转移瘤的生长。
图3
图3
表观遗传景观控制着上皮-间充质可塑性的稳定性。上皮表型是上皮细胞的默认状态。背景信号通过引入组蛋白修饰来促进关键上皮基因（例如编码E-cadherin的基因）的表观遗传抑制，组蛋白修饰有助于定义上皮细胞的可塑性和细胞在过渡期间特定表型状态的驻留。越来越稳定的间充质表型的获得取决于有效EMT促进信号的持续存在。如果没有它们，亚稳态间充质细胞可能会简单地恢复到更上皮的表型，除非它们得到适当的表观遗传修饰的支持。H3Kac，组蛋白H3赖氨酸乙酰化。
图4
图4
转录因子和表观遗传调控因子之间的相互作用。(一)PRC1和PRC2介导的上皮基因沉默，如编码E-钙粘蛋白的上皮基因，涉及EMT-TF（例如SNAIL）向基因启动子的初始募集。SNAIL招募PRC2，PRC2催化转化为PRC1识别的抑制性H3K27me3标记。(b条)EMT-TFs通过基因启动子的去乙酰化抑制基因活性。EMT-TF与NuRD复合物结合，NuRD复合物含有HDAC，HDAC催化组蛋白赖氨酸残基中乙酰基的去除。H3K9/14、组蛋白H3赖氨酸9和赖氨酸14。(c（c）)SNAIL介导的LSD1向靶基因的招募可能导致相反的功能结果。LSD1可能催化H3K4中甲基的去除，导致转录活性丧失，或导致抑制性H3K9me2或H3K9 me3转化为H3K9-me1，从而允许转录活性与额外的表观遗传修饰结合。H3K4me1/2，H3K4的甲基化或二甲基化。(d日)SNAIL通过招募G9a和SUV39H1介导稳定沉默，从而协同导致H3K9的三甲基化。H3K9me3标记是随后DNMT招募的先决条件，DNMT招募导致基因启动子的CpG甲基化。常染色质或兼性异染色质转化为结构性异染色素会稳定地阻断转录活性。SUV39H1/2、SUV39H1和SUV39H2。
图5
图5
完整的microRNA转录调节器网络控制上皮-间充质可塑性。诸如miR-34、miR-200和let-7等微RNA通过与某些转录因子和表观遗传调节因子相互作用促进EMT或MET,,,,–双向负反馈回路似乎是调节细胞在两种不同状态下的双稳态驻留的一个常见特征。
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