跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

政府意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
审查
.2013年11月；19(11):1423-37.
doi:10.1038/nm.3394。

肿瘤进展和转移的微环境调控

Daniela F鹌鹑 1, 乔安娜·A·乔伊斯
附属公司
审查

肿瘤进展和转移的微环境调控

Daniela F鹌鹑等。 自然·医学. 2013年11月.

摘要

癌症是在复杂的组织环境中发展的，它们依赖于这种环境来维持生长、侵袭和转移。与肿瘤细胞不同，肿瘤微环境（TME）中的基质细胞类型具有遗传稳定性，因此是一种具有吸引力的治疗靶点，可降低耐药性和肿瘤复发风险。然而，特别是破坏促肿瘤TME是一项具有挑战性的任务，因为TME具有不同的能力来诱导对肿瘤发生有利和不利的后果。此外，许多研究表明，微环境能够使肿瘤细胞正常化，这表明基质细胞的再培养，而不是靶向消融本身，可能是治疗癌症的有效策略。在这里，我们讨论了TME在癌症进展和转移的特定阶段中的矛盾作用，以及最近在TME中重新培养基质细胞以具有抗肿瘤作用的治疗尝试。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。多种基质细胞类型融合支持致瘤原生态位
在绕过细胞内凋亡机制后，肿瘤细胞受到免疫系统的清除压力。肿瘤细胞特异性抗原在这一过程中发挥作用，细胞毒性免疫细胞识别这些抗原，导致其破坏。TME内的成纤维细胞和巨噬细胞也有助于生长抑制状态；然而，这些细胞以后可能会被肿瘤教育以获得促肿瘤功能。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌过多的促肿瘤蛋白酶、细胞因子和生长因子（例如EGF，其通过肿瘤分泌的CSF-1参与旁分泌信号环）来支持原发性肿瘤内的不同表型，包括生长、血管生成和侵袭。随着肿瘤的生长，免疫抑制细胞，包括髓源性抑制细胞（MDSC）和T细胞规则细胞被动员进入循环，以响应肿瘤发生所诱导的活化细胞因子轴（例如TGF-β、CXCL5-CXCR2）。MDSC和T规则细胞通过多种机制渗入生长中的肿瘤以破坏免疫监视，包括但不限于DC破坏抗原提呈、抑制T和B细胞增殖和活化或抑制NK细胞毒性。癌相关成纤维细胞（CAFs）被肿瘤衍生因子（如TGF-β、FGF、PDGF等）激活，分泌ECM蛋白和基底膜成分，调节分化，调节免疫反应，并有助于解除调节的体内平衡。CAF也是VEGF的关键来源，它支持肿瘤生长过程中的血管生成。除了细胞的作用外，一些细胞外特性也有助于肿瘤的进展，包括低氧压、高间质液压和ECM特定成分的变化。
图2
图2。微环境支持转移性传播和在次要部位定植
巨噬细胞、血小板和间充质干细胞（MSC）有助于原发部位的上皮-间充质转化（EMT），使肿瘤细胞能够从邻近的上皮细胞-细胞接触中分离出来，并获得流动/侵袭性表型。TGF-β是该事件的一个主要介质，由肿瘤基质分泌，并参与肿瘤细胞的旁分泌信号回路。TAM、CAF和髓系祖细胞也倾向于聚集在原发肿瘤的侵袭/前沿，在那里它们通过干扰树突状细胞分化发挥免疫抑制作用。在将肿瘤细胞注入循环的过程中，体内成像研究表明，巨噬细胞定位于肿瘤内的血管周围区域，帮助肿瘤细胞穿过血管屏障。在循环中，血小板和凝血系统的成分通过保护肿瘤细胞免受细胞毒性免疫细胞识别而支持肿瘤细胞存活。血小板将循环中的肿瘤细胞护送至外渗部位，并在那里与血管收缩区域结合，帮助肿瘤细胞退出循环进入次级器官。在次要部位，如肺，成纤维细胞上调纤维连接蛋白，纤维连接到蛋白是造血祖细胞（HPC）和随后肿瘤细胞到达的对接部位。免疫抑制细胞类型，如MDSC和NK细胞，也填充转移前的小生境，通过创建允许肿瘤定植的小生境来帮助定向转移扩散。最近的研究表明，一级和二级位点可以通过外泌体进行交流，外泌物不仅由原代肿瘤细胞脱落，也由免疫细胞和基质细胞（如NK细胞、CAF和树突状细胞）脱落。外泌体中包含的因子有能力指导器官向性，调节免疫逃避，支持间质-上皮转化（MET），并预测转移和患者预后。
图3
图3。克服肿瘤休眠和转移壁龛中次生生长的启动
隐匿性微转移由多种机制控制。肿瘤大规模休眠或血管生成性休眠是指由于缺乏血管系统和有限的营养和氧气供应，细胞凋亡与增殖平衡。多种细胞类型有助于次生部位血管重建，包括表达VEGF受体的造血和内皮祖细胞（HPCs；EPCs），以及可分化为内皮样状态的树突状细胞前体。肿瘤细胞也可以处于细胞休眠状态，从而在G细胞中阻止增殖0这可以通过多种机制来克服，例如纤维连接蛋白-整合素相互作用和EGFR信号的激活，或巨噬细胞在TME内从抗肿瘤状态重新极化为促肿瘤状态。最后，肿瘤细胞可以进入免疫诱导的休眠状态，免疫原性细胞被清除，能够存活的细胞进入平衡状态。免疫抑制细胞被招募到肿瘤中以应对这一过程，并有助于在次级组织中建立免疫抑制状态。T型规则这里描述了细胞和MDSC，它们产生抗炎细胞因子并抑制其他免疫细胞类型的抗肿瘤能力。一旦微转移克服休眠状态，它们就会接受微环境中的信号和细胞类型，以进一步支持其扩展。例如，TAM在多种癌症类型的转移中大量存在，并支持不同的致瘤过程以允许肿瘤生长，包括血管化、免疫原性受损和明显转移中生存率提高。血小板和凝血系统的组成部分，如组织因子（TF），也是转移性生长的重要介质，因为它们干扰NK细胞破坏微转移的能力，并支持血栓形成，进而导致MDSC的招募。
图4
图4。重建肿瘤微环境的治疗策略
针对TME的多种策略要么目前正在临床使用，要么正处于临床发展的不同阶段，如本文所示，并在整个综述中引用。肿瘤血管可以被多种药物靶向，例如贝伐单抗（靶向VEGF-A）、CXCR2拮抗剂、舒尼替尼（多靶点RTK抑制剂）和VEGF-Trap（VEGF的可溶性诱饵受体）。以诱导T细胞为标志的免疫激活也是一种有希望的治疗干预途径。这可以通过阻断CTLA-4（ipilimumab）、PD1受体（nivolumab）或PD1配体（lambrolizumab）来实现。通过CSF-1R抑制（例如BLZ945）或激活CD40的单克隆抗体可以实现TME内细胞，尤其是巨噬细胞或其他髓系细胞的重极化或再还原。或者，通过抑制关键细胞因子轴，如CXCR4（AMD3100）、CXCR2（S-265610）、CSF-1R和/或KIT（PLX3397），以及化疗药物trabectedin，可以阻止免疫细胞的招募和扩张，其抗肿瘤活性可能是单核细胞/巨噬细胞选择性耗竭的结果。同样，通过抑制关键细胞因子轴，如CCR2（MLN1202），可以阻止转移种子和生长。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Joyce JA和Pollard JW。转移的微环境调节。自然评论。癌症。2009;9:239–252.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Balkwill F，Mantovani A.炎症和癌症：回到Virchow？柳叶刀。2001;357:539–545.-公共医学
    1. Hanahan D，Coussens LM。犯罪的附属品：肿瘤微环境中细胞的功能。癌细胞。2012;21:309–322.-公共医学
    1. Hanahan D，Weinberg RA。癌症的标志：下一代。单元格。2011;144:646–674.-公共医学
    1. Weis SM，Cheresh DA。肿瘤血管生成：分子途径和治疗靶点。自然医学。2011;17:1359–1370.-公共医学

出版物类型

MeSH术语