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.2014年4月；19(4):450-7.
doi:10.1016/j.drudis.2013.10.008。 Epub 2013年10月16日。

肿瘤细胞中谷氨酰胺酶的调节：一个可用药的事件链

威廉·P·卡特 1, 理查德·塞里奥 2
附属公司
审查

肿瘤细胞中谷氨酰胺酶的调节：一个可用药的事件链

威廉·P·卡特等。 今天的药物发现. 2014年4月.

摘要

新陈代谢是细胞将相对简单的细胞外营养物质转化为生长和生存所必需的能量和积木的过程。与正常细胞相比，癌细胞的新陈代谢发生了显著变化。这些变化被称为Warburg效应。这些变化的一个后果是细胞对谷氨酰胺的依赖。因此，近年来谷氨酰胺酶已成为小分子治疗干预的关键靶点。然而，与许多肿瘤靶点一样，谷氨酰胺酶也有许多上游伙伴，可能提供额外的药物靶点。本文综述了近十年来围绕谷氨酰胺酶及其调控所做的工作，并提出了相关病例的治疗干预策略。

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数字

图1
图1
选择肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂。文献中报道了一些谷氨酰胺酶抑制剂，来自非选择性的6-重氮-5-氧-我-去甲亮氨酸（DON）到最低效力的硫脲支架和最近报道的968和第二类-2-（5-苯基乙酰胺-1,2[SB17]，4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）及其类似物。集成电路50提供了每个抑制剂与重组（recom.）谷氨酰胺酶或细胞系统的数据。
图2
图2
谷氨酰胺酶C（GAC）四聚体形式（PDB ID 3UO9）的结构。GAC单体最初被认为形成非活性二聚体（红-黄或绿-蓝对），酶激活伴随着向四聚体的转变。BPTES（青色）在该晶体结构中显示为在两个二聚体之间结合，而突变和对接研究目前表明，968（灰色）在两个GAC单体的N和C末端之间结合。
图3
图3
与谷氨酰胺酶交叉的途径。谷氨酰胺酶是一种关键的代谢酶，受多种机制调节。显示了最近被证明影响谷氨酰胺酶表达或活性水平的蛋白质（盒）或微RNA（卵形）。预测导致谷氨酰胺酶表达或活性增加的信号蛋白（如蛋白激酶、转录因子）为绿色，预测导致活性或表达降低的信号蛋白为红色。缩写：PIAS1/3，活化STAT1/3的蛋白抑制剂；APC/C，指代复合体；Cdh、钙粘蛋白；JAK、Janus激酶；STAT、信号转导子和转录激活子；核因子κB；表皮生长因子受体；Raf，快速加速纤维肉瘤；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；ERK，细胞外信号调节[SB18]激酶。
图4
图4
抑制谷氨酰胺酶阳性调节物的各种小分子。最近，许多研究充分的癌症相关基因与谷氨酰胺酶活性直接相关，从而与谷氨酰胺代谢直接相关。这提供了一系列小分子试剂，可以合理地预期这些试剂会抑制癌细胞中的谷氨酰胺代谢。集成电路50每个抑制剂与重组（recom.）蛋白质或细胞系统的数据如下：*补充信息图1中的数据[SB19]缩写：DDMP[SB20], ; ERK，细胞外信号调节[SB21]激酶；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NF-κB，核因子κB。
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