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审查
.2013年9月;5(14):1685-700.
doi:10.4155/fmc.13.130。

影响癌细胞谷氨酰胺代谢的治疗策略

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审查

影响癌细胞谷氨酰胺代谢的治疗策略

迈克尔·J·卢基等。 未来药物化学. 2013年9月.

摘要

支持致癌生长的代谢适应也会使癌细胞依赖某些营养素。除了Warburg效应外,谷氨酰胺利用率的增加也是转化状态的代谢特征之一。谷氨酰胺分解代谢受到多种致癌信号的正向调节,包括由GTPases Rho家族和c-Myc传递的信号。最近发现的具有机械特性的谷氨酰胺酶抑制剂可以选择性阻断细胞转化,这使人们重新关注在癌症治疗中以谷氨酰胺代谢为靶点的可能性。在这里,我们概述了谷氨酰胺代谢在癌细胞中的调节和作用,并讨论了可能的策略以及在治疗上影响这些过程的后果。

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图1
图1。细胞增殖需要代谢重新编程
(A)在有氧条件下的非增殖细胞中,葡萄糖等代谢燃料通常会完全氧化为一氧化碳2通过TCA循环在线粒体中。在这一系列反应中释放的能量用于在线粒体内膜上产生质子电化学梯度,进而驱动ATP合成。(B)在增殖细胞中,除ATP外,对蛋白质、核苷酸和脂质生产前体的需求也在增加。因此,营养素的吸收增强,代谢中间产物从糖酵解和TCA循环转移到生物合成途径。例如,TCA循环中的柠檬酸盐可以从线粒体中输出,以支持胞浆中的脂肪生成。乳酸脱氢酶催化丙酮酸还原为乳酸,使NAD再生+维持糖酵解通量。谷氨酰胺通常作为补体底物,通过GLS和谷氨酸脱氢酶将其转化为TCA循环中间产物α-酮戊二酸来维持TCA循环功能。补体α-酮戊二酸可在TCA循环中进行氧化代谢,或在缺氧或线粒体缺陷细胞中,还原代谢为柠檬酸以支持生物合成(虚线)。TCA:三羧酸。
图2
图2。GLS的变构抑制剂
(A)968的化学结构。(B)BPTES的化学结构。(C)968与GAC复合的分子对接模型。968被建模为在GAC二聚体的单体-单体界面结合疏水囊。(D)人GAC与BPTES(PDB3UO9)配合物的x射线晶体结构。两个BPTES分子在GAC四聚体的二聚体-二聚体界面结合[56]。(C)改编自[58]。
图3
图3。细胞谷氨酰胺代谢的核心途径
描述了谷氨酰胺代谢的核心途径及其与葡萄糖代谢的交叉点。968 BPTES、GPNA、,-天冬酰胺酶和苯丁酸是针对谷氨酰胺代谢方面的抑制剂,以红色显示。谷氨酰胺是对癌细胞增殖和生存至关重要的几个过程的基本营养素。它在核苷酸和葡萄糖胺合成中充当氮供体,是谷胱甘肽合成的前体,也是维持TCA循环流量的关键回补底物。细胞外谷氨酰胺供应可通过以下方式耗尽-天冬酰胺酶和苯丁酸。细胞对谷氨酰胺的摄取由转运体SLC1A5介导,该转运体可被谷氨酰胺类似物抑制-γ-谷氨酰对硝基苯胺。968和BPTES通过变构抑制GLS破坏谷氨酰胺分解代谢。ACL:ATP-柠檬酸裂解酶;GLUD:谷氨酸脱氢酶;GLUT:葡萄糖转运蛋白;IDH:异柠檬酸脱氢酶;MCT:单羧酸转运体;ME:苹果酸酶;PC:丙酮酸羧化酶;PDH:丙酮酸脱氢酶;TCA:三羧酸。

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    1. Warburg O.癌细胞的起源。科学。1956;123(3191):309–314.-公共医学
    1. Warburg O.癌细胞的呼吸障碍。科学。1956;124(3215):269–270.-公共医学
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