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比较研究
.2013年11月15日；305（10）：H1428-39。
doi:10.1152/ajpheart.00735.2012。 Epub 2013年8月30日。

衰老和MnSOD缺乏小鼠主动脉和主动脉瓣的转录和表型变化

卡罗琳·M·鲁斯 1, 迈克尔·哈格勒, 张斌, Elise A Oehler女士, 阿曼·阿尔哈米, 乔丹·D·米勒
附属公司
比较研究

衰老和MnSOD缺乏小鼠主动脉和主动脉瓣的转录和表型变化

卡罗琳·M·罗斯等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. .

摘要

本研究的目的是描述随着年龄增长，主动脉和主动脉瓣中抗氧化剂和年龄相关基因表达的变化，并验证线粒体氧化应激增加加速年龄相关内皮和主动脉瓣功能障碍的假设。研究了3个月龄和18个月龄的野生型（MnSOD（+/+））和锰SOD杂合单倍体（MnSOD（+/-））小鼠。在野生型小鼠的主动脉中，尽管Nox2的表达与年龄相关，但抗氧化剂的表达仍保持不变。MnSOD单倍体不足并没有改变主动脉中抗氧化剂的表达，但增加了Nox2的表达。与主动脉相比，野生型和MnSOD单倍体小鼠主动脉瓣中抗氧化表达的年龄相关性降低更大，尽管Nox2表达没有变化。同样，两种基因型的主动脉中sirtuin表达相对良好，而主动脉瓣中SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4和SIRT6的表达显著降低。在MnSOD（+/+）和MnSOD（+/-）小鼠的主动脉和主动脉瓣中，细胞衰老标志物p16（ink4a）的表达显著增加。在功能上，我们观察到MnSOD（+/+）和MnSOD（+/-）小鼠主动脉内皮功能的年龄相关性降低。有趣的是，用apocynin或gp91ds-tat抑制NAD（P）H氧化酶可改善MnSOD（+/+）小鼠的内皮功能，但显著损害两个年龄段MnSOD（+/-）小鼠的血管功能。主动脉瓣功能未因衰老或MnSOD单倍不足而受损。随着年龄的增长，主动脉和主动脉瓣中抗氧化剂和sirtuin基因表达的变化存在显著差异。此外，尽管MnSOD不会导致明显的心血管功能障碍，但MnSOD缺乏的代偿性转录反应似乎是组织特异性的。

关键词：老化；主动脉；主动脉瓣；内皮功能；线粒体氧化应激。

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数字

图1。
图1。
抗氧化基因表达水平。锰超氧化物歧化酶（MnSOD）在锰超氧化物岐化酶中的表达降低了约50%+/−小鼠(P（P）<0.01）在主动脉和主动脉瓣(A类和D类)。注意，由于MnSOD的减少，主动脉或主动脉瓣的其他抗氧化机制没有代偿性增加(B类和C类和E类和F类)。然而，随着年龄的增长，主动脉中的铜锌超氧化物歧化酶（CuZnSOD）和细胞外超氧化物岐化酶（ecSOD）显著降低(B类和C类)和主动脉瓣(E类和F类)。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组*具有显著主效应的基因型P（P）<0.01**年龄的显著主要影响P（P）值<0.01#个体群体差异P（P）< 0.05. WT，野生型；Het，杂合小鼠。
图2。
图2。
调节抗氧化基因表达的转录因子的表达。随着年龄的增长，主动脉中FOXO-4和Nrf2基因表达显著降低(A类和B类)和主动脉瓣(C类和D类)但这些变化相对不受MnSOD单倍体不足的影响。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组**年龄的显著主要影响P（P）值<0.01#个体群体差异P（P）< 0.05.
图3。
图3。
NAD（P）H氧化酶亚单位在主动脉和主动脉瓣中的表达。小鼠主动脉的免疫组织化学分析表明，年轻（Y）小鼠的Nox2蛋白水平略有增加(A类：原始图像；B类：定量）。然而，随着年龄增长和MnSOD缺乏，主动脉中Nox2的mRNA水平增加(C类)。相反，Nox4蛋白(D类和E类)和mRNA(F类)随着年龄的增长，主动脉中的水平只有轻微的改变。有趣的是，两种基因型的年轻和老年小鼠主动脉瓣中Nox2的mRNA水平保持相对不变(G公司)。在主动脉瓣中，Nox4 mRNA水平随着年龄的增长而显著降低，但不受MnSOD缺乏的影响(H（H）)。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组*显著的基因型效应**显著的年龄效应P（P）值<0.01#年轻MnSOD之间的意义+/−和旧（O）MnSOD+/−组。氮氧化物，NAD（P）H氧化酶。蛋白质水平表示为每个组织面积的荧光单位。
图4。
图4。
超氧化物和H2O（运行）2主动脉和主动脉瓣分析。通过lucigenin测量的MnSOD主动脉中的超氧化物水平显著增加+/−小鼠与MnSOD主动脉的比较+/+小鼠(A类; Tx、体外药物治疗条件）。主动脉中过氧化氢水平随年龄增长而增加，但这些变化不受MnSOD单倍体不足的影响(B类)。在主动脉瓣中，二氢乙硫酸氢钠（DHE）荧光因年龄或MnSOD单倍体不足和年龄而基本不变(C类和D类)。令人惊讶的是，随着年龄的增长和MnSOD缺乏，主动脉瓣中的过氧化氢水平降低(E类和F类)。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组*显著的基因型效应**显著的年龄效应P（P）值<0.01#个体群体差异P（P）< 0.05. Ctrl，控制；CM-H公司2DCFDA，羧甲基二氯荧光素二乙酸酯。
图5。
图5。
主动脉中衰老相关基因的表达。Sirtuin（Sirt）的表达随年龄增长基本不变(A–G)。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）的表达是细胞衰老的标志，在主动脉中随着年龄的增长而显著增加(H（H）)。MnSOD单倍体不足对年轻或老年小鼠主动脉中sirtuin或CDKN2A的表达没有显著影响。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组*具有显著主效应的基因型P（P）<0.01**年龄的显著主要影响P（P）值<0.01#个体群体差异P（P）< 0.05.
图6。
图6。
主动脉瓣中衰老相关基因的表达。主动脉中大多数sirtuin亚型的表达随着年龄的增长而显著降低(A–G)。CDKN2A表达是细胞衰老的标志，随着主动脉瓣年龄的增长，其表达显著增加(H（H）)。MnSOD单倍体不足对年轻或老年小鼠主动脉瓣中sirtuin或CDKN2A的表达没有显著影响。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组*具有显著主效应的基因型P（P）<0.01**年龄的显著主要影响P（P）值<0.01#个体群体差异P（P）< 0.05.
图7。
图7。
成骨基因的表达和钙的定量。成骨的早期标志物(A类和B类; 定量实时RT-PCR）和钙负荷(D类和E类; 茜素红显微照片和定量）随年龄增长而显著增加，且不受主动脉中MnSOD单倍体不足的影响。然而，所有组主动脉中SP7 mRNA水平均无变化(C类)。在主动脉瓣中，成骨基因的mRNA水平随着年龄的增长而相对不变，甚至有下降的趋势，而MnSOD单倍体不足并没有显著改变这些变化(F–H（飞行高度）)。然而，两种基因型小鼠的钙负荷都随着年龄的增长而显著增加(我和J型)。数值为平均值±SE；n个=4–14只小鼠/组*具有显著主效应的基因型P（P）<0.01**年龄的显著主要影响P（P）值<0.01#个体群体差异P（P）< 0.05. ND，未检测到。
图8。
图8。
主动脉的血管舒缩功能。A类和B类：年轻和老年小鼠对ACh的血管舒缩反应。血管用载体或一种NAD（P）H氧化酶抑制剂——罗布青素处理。注意MnSOD对ACh的松弛作用显著受损+/−小鼠孵育后的apocynin*HET治疗组与HET对照组的显著性P（P）< 0.05; **WT治疗组与WT对照组的显著性P（P）< 0.05.C类：对过氧化氢的血管舒缩反应。D类：与过氧化氢酶孵育后对ACh的血管舒缩反应。BL，剂量-反应曲线开始前的预施工基线水平*治疗组与对照组的显著性P（P）< 0.05. 数值为平均值±SE；n个=8–23只小鼠/组。
图9。
图9。
主动脉瓣功能。尖点分离(A类)和峰值跨瓣速度(B类)通过超声心动图测量。MnSOD单倍体不足不影响主动脉瓣功能，也不受年龄的影响。数值为平均值±SE；n个=8–23只小鼠/组。
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参考文献

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