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.2014年2月15日；522(3):514-27.
doi:10.1002/cne.23423。

小鼠小肠肌间神经元亚型的出生日期

安妮特·J·伯格纳 1, 林肯A邮票, 大卫·G·冈萨维兹, 玛格丽特·艾利森, 大卫·P·奥尔森, 马丁·迈尔斯, 科林·安德森, 希瑟·M·杨
附属机构

小鼠小肠肌间神经元亚型的出生日期

安妮特·J·伯格纳等人。 《计算机神经学杂志》. .

摘要

肠神经元有许多不同类型。先前的研究已经确定了一些肠道神经元亚型在小鼠体内出生（退出细胞周期）的时间，但一些主要肠道神经元亚类的出生日期尚不完全确定或未知。我们将5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）标记与识别肌间神经亚型的抗体标记相结合，以确定神经元亚型何时在小鼠小肠中诞生。我们发现不同神经化学类别的肠神经元的出生日期不同；5羟色胺神经元出生时在E11.5出现细胞周期峰值退出，其次是神经丝M神经元、降钙素基因相关肽神经元（胚胎第12.5-E13.5天出现细胞周期高峰退出）、酪氨酸羟化酶神经元（E15.5）、一氧化氮合酶1（NOS1）神经元（E155）和钙调素神经元（出生后第0天[P]0）。绝大多数肌间神经细胞已通过P10退出细胞周期。在E10.5或E11.5处注射EdU后，我们没有在成年小鼠的小肠中观察到任何EdU+/NOS1+肌间神经元，这是意料之外的，因为先前的研究表明，E11.5小鼠中存在NOS1神经元。使用增殖标记Ki67的研究表明，E11.5和E12.5肠中的NOS1神经元很少增殖。然而，基于Cre-lox的基因命运图揭示了一小群肌间神经细胞似乎只短暂表达NOS1。总之，我们的结果证实了肠神经元亚型与出生日期之间的关系，并表明一些肠神经元在发育过程中表现出不同于其成熟表型的神经化学表型。

关键词：NOS1神经元；细胞周期退出；肠神经系统；神经嵴。

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利益冲突声明

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。

数字

图1
图1
在不同年龄注射EdU后，小鼠小肠中不同肌间神经元类型保留EdU的百分比。对于Hu、NF-M、CGRP、NOS1和钙调素神经元，数据显示为来自至少3只小鼠的平均扫描电镜。血清素和TH神经元仅占肌间神经细胞的很小比例，因此在每个年龄段注射EdU后，收集了来自不同动物的数据。整个肌肠神经元群（Hu+神经元）的出生日期从E10.5（或之前）到出生后年龄不等，但绝大多数出生于P10之前。不同的肌间神经亚型在不同但重叠的年龄退出细胞周期。5-羟色胺神经元的细胞退出峰值时间为E11.5，NF-M和CGRP神经元的细胞离开峰值时间为E22.5-E13.5，TH和NOS1神经元的细胞出峰时间为E15.5，钙调素神经元的细胞流出峰值时间为P0。
图2
图2
根据图1所示数据计算出的小鼠小肠中不同亚型肌间神经细胞的累积出生日期曲线，显示了不同肌间神经亚型的连续生成。每种神经元亚型的曲线是通过确定在所有年龄注射EDU后观察到的该神经元亚型的EDU+细胞的总数、计算在E10.5注射后EDU+的总数的比例，然后将注射后观察到的每个后续年龄段EDU+神经元的比例（累积频率）相加。例如，在E11.5或E10.5注射EDU后，观察到95%的EDU+5-羟色胺神经元总数。相反，在E10.5、E11.5、E12.5、E15.5和E18.5联合注射EDU后观察到的EDU+钙调素神经元数量仅占观察到的总EDU+钙调素神经元数的66%。
图3
图3
E10.5注射EdU后，小肠肌间丛/纵肌整体制剂中肌间神经节的共焦显微镜图像(A–D)，E13.5(E–H（E–H）)或E15.5(I–L型)EdU（淡蓝色）、不同肌间神经亚型标记物（绿色）和泛神经标记物Hu（红色）的免疫染色。除面板G和H来自P0小鼠外，所有制剂均来自成人。A–D：在E10.5注射EdU后，NF-M亚群(A、 B类)和血清素(C、 D类)神经元为EdU+(箭头).E–H：NOS1亚群(E、 F类)和CGRP(G、 H（H）)神经元为EDU+(箭头)在E13.5处注入EdU后。I–L：在E15.5注射EdU后，NOS1亚群(一、 J型)和TH(K、 L（左）)神经元为EdU+(箭头). 比例尺：25µm
图4
图4
在P10处注射EdU并对EdU（白色）、NOS1（绿色，以显示联运链）和泛神经元标记Hu（品红色）进行免疫染色后，来自成年小鼠小肠的骨髓间神经节。EdU+细胞存在于神经节和多模链中(A类,白色箭头)，但不显示胡免疫反应(B类)因此很可能是胶质细胞。环形肌层中也存在大量EdU+细胞核(洋红色箭头). 比例尺：25µm。
图5
图5
NOS1免疫染色后E11.5小鼠小肠的低温恒温器切片(A类)和增殖标记Ki67(B类). 存在许多Ki67+细胞核，但NOS1+神经元的细胞核(箭头)未显示任何Ki67免疫染色（C）。比例尺：10µm。
图6
图6
小肠肌间神经节的完整制剂1号；电子GFP使用GFP、NOS1和Hu抗体进行免疫标记的小鼠。GFP+/Hu+神经元未显示可检测的NOS1免疫染色(箭头). 比例尺：25µm
图7
图7
E13.5 EdU注射后成年小鼠小肠的肌间神经节(A类)或P0(B类)EdU（蓝色）和钙调素（红色）的免疫染色。答：。在E13.5处注射EdU后，钙调素+/EdU+细胞为大细胞(黄色箭头)小的钙调素+细胞不是EdU+(白色开放箭头).B。在P0时，许多小的钙调素+细胞是EdU+(白色箭头)但大的钙调素+细胞不是EdU+(黄色开放箭头). 在P10注射EdU后，环形肌层中存在大量EdU+核(B、， 红色箭头)，但不是在E13.5处的EdU注入之后。比例尺：25µm
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