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.2013年11月；58(5):1693-702.
doi:10.1002/hep.26540。 Epub 2013年9月24日。

利用外显子组测序鉴定肝癌驱动基因

肖恩·P·克利里 1, 威廉·R·杰克, 赵小贝, Kui Chen先生, 萨拉·塞利茨基, 格莱布·L·萨维奇, 汀秀潭, 迈克尔·C·吴, 加德·盖兹, 迈克尔·劳伦斯, 乔尔·帕克, 李金玉, 斯科特·鲍尔斯, 金慧嘉（Hyeja Kim）, 桑德拉·菲舍尔, 玛哈·金迪, 阿南·加内卡尔, 德里克·Y·蒋
附属公司

利用外显子组测序鉴定肝癌驱动基因

肖恩·P·克利里等。 肝病学. 2013年11月.

摘要

特定驱动基因的遗传改变导致细胞通路的中断，是肝细胞癌（HCC）发生和发展的关键事件。作为个体化癌症治疗的先决条件，我们试图描述肝癌复发性体细胞突变的情况。我们对87例肝癌进行了全基因组测序，并将正常邻近组织的平均覆盖率匹配为59×。总的突变率大约为每Mb两个突变，其中45个非同义突变改变了氨基酸序列（范围2-381）。我们在几个转录水平较高的基因中发现了重复突变：TP53（18%）；CTNNB1（10%）；KEAP1（8%）；C16或62（8%）；MLL4（7%）；和RAC2（5%）。显著受影响的基因家族包括核苷酸结合域和富含亮氨酸的重复序列家族、钙通道亚基和组蛋白甲基转移酶。特别是，组蛋白H3赖氨酸4的甲基转移酶MLL家族在20%的肿瘤中发生突变。

结论：NFE2L2-KEAP1和MLL通路在多个HCC队列中反复突变。

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数字

图1
图1。87例肝细胞癌的突变景观
图中央的矩阵表示患者样本中显著突变基因的个别突变，按突变类型进行颜色编码。同义和非同义突变率显示在矩阵顶部。矩阵左侧的条形图显示每个基因的突变数量。百分比表示在特定基因中具有至少一个突变的肿瘤的比例。矩阵右侧的条形图显示了最显著突变基因的q值。矩阵下方的紫色箱线图表示每个样本中观察到的等位基因部分的分布。底部的图表示单个样本的基础替代分布，使用与计算显著性相同的类别。
图2
图2。组蛋白甲基转移酶的蛋白质结构域
突变显示在蛋白质编码残基上，蛋白质域由彩色块表示。
图3
图3。肝细胞癌中突变基因的表达水平
实时PCR分析49例HCC肿瘤（蓝点）和8例癌旁组织（蓝圈）中13个差异表达基因。目标基因突变的样本以红色突出显示。基于正常人类肝脏样本，mRNA表达水平标准化为零。纵轴表示每个肿瘤或相邻样本与正常人类肝脏相比的相对增加（+）或减少（−）折叠变化。
图3
图3。肝细胞癌中突变基因的表达水平
实时PCR分析49例HCC肿瘤（蓝点）和8例癌旁组织（蓝圈）中13个差异表达基因。目标基因突变的样本以红色突出显示。基于正常人类肝脏样本，mRNA表达水平标准化为零。纵轴表示每个肿瘤或相邻样本与正常人类肝脏相比的相对增加（+）或减少（−）折叠变化。
图3
图3。肝细胞癌中突变基因的表达水平
实时PCR分析49例HCC肿瘤（蓝点）和8例癌旁组织（蓝圈）中13个差异表达基因。目标基因突变的样本以红色突出显示。基于正常人类肝脏样本，mRNA表达水平标准化为零。纵轴表示每个肿瘤或相邻样本与正常人类肝脏相比的相对增加（+）或减少（−）折叠变化。
图4
图4
根据p53突变状态确定无病生存率。
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