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。2013年5月28日；110(22):8882-7.
doi:10.1073/pnas.1307237110。 Epub 2013年5月13日。

低氧和Ras转化细胞通过清除溶血磷脂中的不饱和脂肪酸支持生长

Jurre J Kamphorst法官 1, 贾斯汀·克罗斯, 京凡, Elisa de Stanchina公司, 罗宾·马修, 艾琳·P·怀特, 克雷格·B·汤普森, 约书亚·D·拉宾诺维茨
附属公司

低氧和Ras转化细胞通过清除溶血磷脂中的不饱和脂肪酸支持生长

Jurre J Kamphorst法官等人。 美国国家科学院程序。 。

摘要

癌细胞生长需要脂肪酸来复制细胞膜。已知激酶Akt可以上调脂肪酸的合成和去饱和，这是由含氧酶硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）1进行的。我们使用（13）C示踪剂和脂质组学来探测脂肪酸代谢，包括去饱和，作为癌基因表达和氧可用性的功能。在缺氧期间，从葡萄糖到乙酰辅酶A的流量减少，谷氨酰胺对脂肪酸合成的部分贡献增加。此外，我们发现缺氧细胞通过清除血清脂肪酸，绕过了从头开始的脂肪生成，从而对乙酰辅酶A的需要和氧依赖性SCD1-反应。清除的首选底物是具有一条脂肪酸尾巴的磷脂（溶血磷脂）。通过Ras激活，正常氧细胞中可以复制新生脂肪生成的低氧重编程。这使得培养和移植物中的Ras驱动细胞对SCD1抑制具有抵抗力。因此，致癌Ras赋予代谢稳健性的机制是通过脂质清除。

关键词：同位素示踪；脂质代谢；癌症中的脂肪生成。

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利益冲突声明

利益冲突声明：C.B.T.是Agios Pharmaceuticals的创始人和顾问，在Agios中拥有财务利益。C.B.T.也是默克公司的董事会成员。

数字

图1。
图1。
棕榈酸酯主要由葡萄糖在常氧条件下合成，谷氨酰胺在缺氧条件下的比例增加。(A类)从头合成棕榈酸酯（C16:0）的示意图。ACC，乙酰辅酶A羧化酶；ACL、ATP-柠檬酸裂解酶；脂肪酸合成酶；游离脂肪酸。(B类)从细胞脂质中皂化的棕榈酸（C16:0）的标记模式，来自生长在[U-13C] 葡萄糖和[U-13C] 谷氨酰胺超过五倍。(C类)通过从头合成获得的细胞棕榈酸酯（C16:0）脂肪酸尾的百分比，基于13C型标签图案符合B类. (D类)葡萄糖和谷氨酰胺在常氧和缺氧条件下对脂肪生成的作用示意图。(E类)[U乙酰基标记百分比-13C] 葡萄糖（Gluc）和[U-13C] 谷氨酰胺（Gln）在常氧和缺氧（1%O2). 乙酰标签来自N个-乙酰谷氨酸和谷氨酸稳态；脂肪酸标记分析给出了相同的结果。所有数据均为平均值±SDn个= 3.
图2。
图2。
缺氧降低SCD1流量，增加脂肪酸输入。(A类)油酸盐（C18:1）合成示意图。(B类)[U中生长的MDA-MB-468细胞C18:0和C18:1的标记模式-13C] 葡萄糖和[U-13C] 谷氨酰胺，在常氧和缺氧条件下（1%O2)持续72小时(C类)常氧和缺氧（1%O）时的脱饱和指数（C18:1/C18:0）2用于MDA-MB-468和HeLa细胞，0.5%用于A549细胞）。(D类和E类)C18:0的进口百分比(D类)和C18:1(E类)通过脂肪酸标记72小时测量的常氧和缺氧池，从[U-13C] 葡萄糖和[U-13C] 谷氨酰胺。所有数据均为的平均值±SDn个= 3. *P（P）< 0.05; **P（P）<0.01（双尾t吨测试）。
图3。
图3。
致癌Ras模拟缺氧，增加脂肪酸清除和谷氨酰胺乙酰辅酶A标记，并减少耗氧量。(A类)表达myrAkt或H-Ras的iBMK等基因细胞系的脱饱和指数（C18:1/C18:0）V12G版本与矢量控制（CTL）。(B类)C18:1的进口百分比，通过来自[U的稳态脂肪酸标记测量-13C] 葡萄糖和[U-13C] 谷氨酰胺。(C类)根据新鲜培养基和废培养基（10%血清；培养72小时）中皂化脂类的测量，C18:1的摄取率。(D类–F类)具有致癌K-Ras的HPNE细胞的相同测量G12D系列与矢量控制（CTL）。(G公司)iBMK细胞中的葡萄糖摄取和乳酸排泄。葡萄糖、葡萄糖；乳酸，乳酸。(H（H）)氧气消耗。(我)谷氨酰胺衍生α-酮戊二酸还原羧化生成的柠檬酸盐比率（M+5)氧化代谢（M+4). (J型–L（左）)HPNE细胞的测量结果相同。所有数据均为平均值±SDn个≥ 3. *P（P）< 0.05; **P（P）<0.01（双尾t吨测试）。
图4。
图4。
Ras和Akt对SCD1抑制敏感性的差异影响。(A类)CAY10566（200 nM）[SCD1抑制剂（SCDi）]阻断来自[U的C18:1标记-13C] 葡萄糖和[U-13C] 谷氨酰胺。(B类和C类)SCDi对A549、iBMK–H-Ras的影响V12G版本和iBMK-myrAkt细胞在xCELLigence仪器中的生长。CTL是车辆控制。(D类)异体移植iBMK–H-Ras的生长V12G版本和iBMK-myrAkt肿瘤用载体（CTL）或SCDi治疗（CAY10566，2.5 mg/kg，每日两次口服）。(E类)iBMK–H-Ras的增长百分比V12G版本和iBMK-myrAkt肿瘤，分别在用SCDi治疗13和14天后相对于未治疗的对照。对于A类–C类，数据为的平均值±SDn个≥ 3. 对于D类和E类，数据为的平均值±SEMn个=每组10只小鼠*P（P）< 0.05; **P（P）<0.01（双尾t吨测试）。
图5。
图5。
脂肪酸是从溶血磷脂中清除的。(A类)A549和iBMK–H-Ras生长期间介质磷脂的折叠变化V12G版本细胞（相对于含10%血清的新鲜培养基）。(B类)LPC的结构（18:1）。(C类)补充LPC（18:1）（20µM；72小时）对去饱和指数（C18:1/C18:0）的影响。(D类)基于[U的输入对蜂窝C18:1池的贡献百分比-13C] 葡萄糖和[U-13C] iBMK–H-Ras中的谷氨酰胺标记V12G版本和iBMK-myrAkt细胞。(E类–G公司)iBMK–H-Ras的封装单元体积V12G版本(E类)，iBMK-myrAkt(F类)和A549(G公司)加入或不加入200 nM SCDi（CAY10566）培养72小时后，细胞[相对于未经处理的对照组（CTL）]，并加入指定的补充脂质（20µM）。磷脂酰甘油；PI，磷脂酰肌醇。数据均为平均值n个= 3 (A类); 平均值±SDn个= 3 (C类和D类)，意思是n个= 2 (E类–G公司)*P（P）< 0.05; **P（P）<0.01（双尾t吨测试）。
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