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.2013年4月25日；496(7446):445-55.
doi:10.1038/nature12034。

巨噬细胞生物学在发育、体内平衡和疾病中的作用

托马斯·韦恩 1, 阿杰·查拉, 杰弗里·波拉德
附属公司
审查

巨噬细胞生物学在发育、体内平衡和疾病中的作用

托马斯·韦恩等。 自然. .

摘要

巨噬细胞是造血系统中最具可塑性的细胞，存在于所有组织中，并显示出巨大的功能多样性。它们在发育、体内平衡、组织修复和免疫方面发挥作用。尽管组织巨噬细胞在解剖学上彼此不同，具有不同的转录谱和功能能力，但它们都是维持体内平衡所必需的。然而，慢性损伤可以破坏这些修复和稳态功能，导致巨噬细胞与疾病状态的因果关联。在这篇综述中，我们讨论了巨噬细胞如何调节正常生理和发育，并提供了它们在疾病中的病理生理作用的几个例子。我们根据巨噬细胞在履行其各种角色时所采用的状态来定义巨噬细胞的“特征”，同时考虑到对其血统、身份和调节的多样性的新见解。了解这种多样性至关重要，因为巨噬细胞已成为许多人类疾病的重要治疗靶点。

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数字

图1
图1。巨噬细胞在发育、平衡和疾病中的作用
巨噬细胞在从大脑到骨骼到乳腺的组织结构中起着许多发育作用。一旦发育结束，巨噬细胞通过调节各种活动（包括新陈代谢和神经连接）以及检测损伤来调节体内平衡和正常生理。然而，这些营养和调节作用往往被持续的侮辱所破坏，巨噬细胞导致许多与衰老相关的疾病。
图2
图2。小鼠巨噬细胞谱系的重新定义
成人的单核吞噬系统至少有三种来源。第一个是卵黄囊（YS），它产生了填充所有组织的祖细胞，其后代作为F4/80明亮的常驻巨噬细胞在一生中持续存在。这些谱系在很大程度上受CSF1R的调控。第二个来自胎儿肝脏的基因定义不太明确，但可能通过YS的祖细胞对成人LC有贡献。第三种血统来源于骨髓（BM），产生循环单核细胞及其后代F4/80低的巨噬细胞和树突状细胞。在这种情况下，Ly6c+单核细胞在FLT3的调节下产生经典DC，并且这些DC不断被补充。其他F4/80低的巨噬细胞也来自Ly6c+单核细胞，在某些情况下，如肾和肺，与YS衍生的单核细胞共存，形成嵌合器官。巡逻的Ly6c巨噬细胞的确切作用以及胎儿肝脏对成人组织巨噬细胞的作用尚不清楚。
图3
图3。活化巨噬细胞和交替活化巨噬细胞对肥胖患者胰岛素敏感性的差异调节
在瘦健康动物中，脂肪组织巨噬细胞占基质细胞的10-15%，并表达标记物，将其与交替激活的巨噬细胞联系起来，这些巨噬细胞对维持脂肪细胞的胰岛素敏感性至关重要，部分通过产生IL-10。来源于包括嗜酸性粒细胞在内的多种细胞源的2型细胞因子，如IL4和IL13，似乎对维持瘦组织中的AAM表型很重要。相反，在肥胖期间，Ly6C你好单核细胞被招募，从而使巨噬细胞含量增加到45-60%。与正常的常驻巨噬细胞相比，这些巨噬细胞表达炎症表型，其特征是产生TNFα、IL6和IL1β。这些炎症巨噬细胞降低胰岛素敏感性，同时促进多余营养物质的储存。增大的白色脂肪组织依次释放趋化因子，如CCL2、CcCL5和CCL8，以补充额外的Ly6C你好炎性单核细胞进一步加剧了这一过程。在细菌和病毒感染期间，这种机制也得到加强，因此必需的营养物质被转移到淋巴细胞，淋巴细胞必须利用糖酵解来增强其在应激时的活化。
图4
图4。具有独特活化特征的巨噬细胞调节疾病进展和解决
巨噬细胞是一种可塑性很强的细胞，它对局部环境中的刺激做出反应，会采取各种激活状态。在病原体入侵期间或组织损伤后，局部组织巨噬细胞通常采用活化或“炎症表型”。这些细胞通常被称为“经典活化”巨噬细胞（CAM），因为它们是第一个得到正式定义的活化巨噬细胞群。这些巨噬细胞被干扰素-γ和/或Tolllike受体激活，导致NF-kβ和Stat1信号通路激活，进而增加活性氧和氮物种以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1和IL-6）的产生，从而增强抗菌和抗肿瘤免疫，但也可能导致胰岛素抵抗和饮食诱导的肥胖。相反，上皮衍生警报素和2型细胞因子IL4和IL13导致巨噬细胞激活的“替代”状态，与伤口愈合、纤维化、胰岛素敏感性和免疫调节功能有关。这些伤口愈合、促血管生成和促纤维化巨噬细胞（PfMö）表达TGF-β1、PDGF、VEGF、WNT配体和各种基质金属蛋白酶，这些基质金属蛋白酶调节肌成纤维细胞的活化和细胞外基质成分的沉积。交替激活的巨噬细胞（AAM）也表达多种免疫调节蛋白，如精氨酸酶-1(精氨酸1)，Relm-alpha(Retnla公司),第2页、和Il10号机组调节免疫反应的强度和持续时间。因此，与激活免疫防御的CAM相比，AAM通常参与免疫抑制和体内平衡的重建。虽然2型细胞因子是抑制性或免疫调节性巨噬细胞的重要诱导剂，但现在清楚的是，还有一些其他机制也可以促进具有免疫调节活性的巨噬细胞的激活。事实上，IL10-产生的Tregs、Fc-γ受体参与、凋亡细胞的吞噬和前列腺素也被证明优先增加抑制炎症和抑制抗微生物和抗肿瘤防御的调节性巨噬细胞（Mregs）的数量。肿瘤微环境本身也促进免疫抑制细胞的招募和激活，包括单核吞噬细胞系列的细胞，如髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤浸润巨噬细胞（TIM）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和转移相关巨噬细胞（MAM）促进血管生成和肿瘤生长，同时抑制抗肿瘤免疫。
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