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.2013年7月;43(1):219-27.
doi:10.3892/ijo.2013.1916。 Epub 2013年4月23日。

STAT3抑制剂STX-0119对复发性胶质母细胞瘤肿瘤干细胞增殖的影响

附属公司

STAT3抑制剂STX-0119对复发性胶质母细胞瘤癌干细胞增殖的影响

Tadashi Ashizawa公司等。 国际癌症杂志. 2013年7月.

摘要

信号转导子和转录激活子(STAT)3是DNA结合分子家族的成员,是癌症治疗的潜在靶点。癌细胞中高度磷酸化的STAT3参与许多生理和致癌信号通路。此外,最近的研究表明,STAT3信号转导与多形性胶质母细胞瘤干样细胞(GBM-SC)的发育和维持之间存在显著关联。此前,我们报道了一种新型STAT3二聚化小分子抑制剂STX-0119,作为癌症治疗药物。在本研究中,我们重点关注来自复发性GBM患者的癌干细胞样细胞,并研究STX-0119的疗效。与亲代细胞系相比,三种GBM干细胞系显示出许多干细胞标记物,如CD133、EGFR、Nanog、Olig2、nestin和Yamanaka因子(c-myc、KLF4、Oct3/4和SOX2)。这些细胞系也在体内形成肿瘤,其组织学与手术切除的肿瘤相似。与血清来源的GB细胞系相比,GBM-SC细胞系中STAT3磷酸化被激活更多。在两种细胞系中,STX-0119对GBM SC的生长抑制作用中等(IC50 15-44µM),并且与WP1066相比更强。另一方面,替莫唑胺在所有细胞系(IC50 53-226µM)中的作用较弱。值得注意的是,STX-0119显示了对STAT3靶基因(c-myc、survivin、cyclin D1、HIF-1α和VEGF)和干细胞相关基因(CD44、Nanog、nestin和CD133)的表达的强烈抑制,以及对一个干细胞系中凋亡的诱导。有趣的是,STX-0119也显著抑制了VEGFR2 mRNA。在使用体内可移植干细胞系GB-SCC010和026的模型中,STX-0119以80 mg/kg的剂量抑制GBM-SCs的生长,即使在替莫唑胺耐药的GBM患者中,也可能作为一种新的抗GBM-SCs的治疗化合物,并有可能与替莫唑酰胺联合放射治疗进行GBM-SC特异性治疗。

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