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审查
.2013年5月；14（5）：337-49。
doi:10.1038/nrn3482。 Epub 2013年4月18日。

癫痫发生机制：神经回路功能障碍

伊桑·M·戈德堡 1, 道格拉斯·A·库尔特
附属公司
审查

癫痫发生机制：神经回路功能障碍

伊桑·M·戈德堡等。 Nat Rev神经科学. 2013年5月.

摘要

癫痫是一种常见的神经系统疾病，具有显著的发病率和死亡率，但唯一可用的药物治疗是针对其症状而非潜在原因。将脑损伤或其他诱发因素与随后出现的癫痫联系起来的过程称为癫痫发生。大量研究集中于阐明癫痫发生的机制，以确定更具体的干预目标，希望在癫痫发作之前预防癫痫。最近的工作在这一领域取得了重要的概念进展。我们认为，对癫痫发生机制的这种见解集中在皮层回路功能障碍的水平上。

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数字

图1
图1。mTOR通路和REST在癫痫发生中的机制作用
一|雷帕霉素（mTOR）通路哺乳动物靶点的简化版本，强调癫痫相关分子。有关mTOR途径的更完整说明，请参阅REF。b条|描述癫痫持续状态触发的阻遏物元件1（RE1）-沉默转录因子（REST）介导的基因沉默的示意图。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）复合物的一种成分REST联合阻遏物1（CoREST）与REST相互作用，调节转录抑制。星号表示有特定实验证据表明癫痫持续状态后受REST或HDAC抑制调节的基因,AMPK，AMP-活化蛋白激酶；BDNF公司脑源性神经营养因子；GABRB3型; A型GABA受体β3亚单位；加伯; A型GABA受体δ-亚单位；网格2，离子型AMPA 2谷氨酸受体；HCN1型，超极化激活的环核苷酸门控通道亚单位1；胰岛素受体底物1；KCC2公司; 钾/氯共转运体2；千立方厘米，钾电压门控通道亚家族C；LKB1，肝激酶B1（也称为丝氨酸/苏氨酸激酶STK11）；mTORC1，mTOR复合物1；PDK1，3-磷酸肌醇依赖性激酶1；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；铂族锡（4,5）P2磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸；铂族锡（3,4,5）P三磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN、磷酸酶和张力蛋白同源物；脑内富含RHEB、RAS同源物；STADA，STE20-相关衔接蛋白-α；结节性硬化综合征。零件一经许可，修改自REF.©（2011）Elsevier。
图2
图2。颞叶的嵌入式环路结构
一|海马体接受两种输入，即执行通路（PP）和颞颞共同通路（TA）。内嗅皮层（EC）反过来又是海马输出的目标，产生多个兴奋回路。有一个长环，起源于EC，通过PP投射到齿状回（DG），通过苔藓纤维（MF）从DG投射到CA3区，从CA3区投射到CA1区，并从CA1区投射回副脑室（未显示）和/或EC。一个中长环起源于EC并投射到CA2区（通过PP途径），然后到达CA1区，从那里到CA1下和/或EC。从EC到CA1区（通过TA途径），再回到CA3下锥体细胞（PC）之间的循环侧支（RCs）也显示出来。b条|简化了DG内的连接。为了清楚起见，省略了许多连接和各种抑制性中间神经元亚型,,PC和内侧EC（MEC）和外侧EC（LEC）第2层内的星状细胞分别形成PP至海马DG的中层和外层分子层，以及至CA3区PC的远端树突（未显示）。在齿状体、外侧PP（LPP）和内侧PP（MPP）轴突中，突触与齿状颗粒细胞（GC）和GABA能中间神经元（包括小白蛋白阳性（PV））相连+)篮形细胞和生长抑素阳性（SOM+)肝门PP相关（HiPP）细胞）以及齿状门中的苔藓细胞。c（c）|TA通路的选定连接，从第3层EC锥体和棘状星状神经元（未显示）开始，到上述短环中腔隙分子层（SLM）中CA1神经元的远侧树突和远侧顶丛树突，以及到CA2的远侧树枝突（中长环，未显示）外部兴奋性连接以绿色显示；兴奋细胞和内在兴奋联系以蓝色显示；抑制细胞和内在抑制连接以红色和紫色显示。Bi，双层电池；O-LM，oriens腔隙分子。SC，Schaffer抵押品；SO，地层方向；SR，辐射层。
图3
图3。正常条件下的时间波瓣电路元件
A类|正常情况下海马体中的齿状门控（部分澳大利亚——交流电)以及阻断GABA能抑制后（部分广告——阿富汗).澳大利亚|一种电压敏感染料（VSD）去极化图像，仅限于齿状回颗粒细胞层，以响应大鼠海马急性脑切片中的穿孔路径的刺激。抗体|定量分析齿状回、门和CA3区的VSD反应。交流电|顶部面板显示了齿状回颗粒细胞的电流灯记录，底部面板显示齿状回的场电位。广告|使用5μM苦毒毒素（PTX；一种非竞争性a型（GABA）阻断GABA能抑制后牙齿的塌陷A类)受体拮抗剂）使用VSD成像进行说明。Ae公司|VSD响应的量化显示齿状栅极崩溃，GABA能量阻断后上游区域CA3激活。阿富汗|如电流灯记录（顶部面板）和场电位（底部面板）所示，阻断抑制会引起齿状颗粒细胞对过氧化物酶原激活的过度激活。B类|正常情况下CA1区的Temporamonic（TA）通路功能（部分文学士,Bb公司)以及GABA能量封锁后（零件密件抄送,Bd公司).文学士|对TA通路刺激的CA1区内激活在空间上仅限于CA1锥体细胞的远端树突（箭头所示），如VSD成像所示。Bb公司|顶部面板显示了CA1锥体细胞树突对TA通路激活的响应电流灯记录，底部面板显示了TA通路细胞外刺激30ms后东方层（SO）、放射层（SR）和腔隙分子层（SLM）VSD响应的量化，SLM中有诱发兴奋性反应（用星号表示）。密件抄送|VSD图像显示应用GABA后GABA能前馈抑制A类拮抗剂加巴静（1μm）和GABAB类拮抗剂CGP 55845A（2μm）在空间上限制TA通路对CA1锥体细胞远端树突的激活，导致CA1区内的空间分离丢失。Bd公司|顶部面板显示了CA1锥体细胞树突的电流灯记录，底部面板显示了VSD响应的量化，以及对SR和SO的响应传播。F类、荧光；nACSF，正常人工脑脊液。零件A类经许可，转载自REF。©（2007）爱思唯尔。零件B类经许可，转载自REF©（2005）神经科学学会。
图4
图4。颞叶癫痫的回路功能障碍
一|慢性颞叶癫痫（TLE）动物模型的牙本质门控在潜伏期（癫痫持续状态后1周）受损。上图显示了在刺激后5毫秒（左）、峰值（中）和之后（200毫秒；右）的控制条件下穿孔通路刺激的电压敏感染料（VSD）记录。右上角的面板显示了齿状回（DG）分子层对通路激发去极化的限制。注意，有最小面积的CA3激活。在潜伏期（底部面板），相同的刺激显示出延迟的峰值响应以及CA3区激活（通过面像素激活测量）增加>200%。b条|在啮齿动物模型中，门控功能在获得性TLE的慢性期保持不变。这两张图显示了对照大鼠（上图）和慢性癫痫大鼠（下图）刺激穿孔通路后5毫秒（左）、25毫秒（中）和200毫秒（右）DG的VSD图像。在这两种情况下，DG中都有强烈的响应，无法传播到CA3区域。c（c）|获得性TLE慢性期的Temporamonic（TA）通路功能障碍。在TA通路刺激后5 ms、25 ms、55 ms、85 ms和180 ms，对对照动物（顶部面板）和癫痫动物（底部面板）的TA通路功能进行VSD成像，在癫痫状态下，在对照动物中产生空间受限活动，异常传播到放射层和锥体层。Hil、hilus；F类，荧光。零件一经许可，转载自REF©（2007）神经科学学会。部分b条和c（c）经许可，转载自REF©（2006）神经科学学会。
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