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.2013年10月；1831(10):1518-32.
doi:10.1016/j.bbalip.2013.03.010。 Epub 2013年4月2日。

前列腺癌的脂肪侧

乔治亚·扎德拉 1, Cornelia Photopoulos公司, 马西莫·洛达
附属公司
审查

前列腺癌的脂肪侧

乔治·扎德拉等。 Biochim生物物理学报. 2013年10月.

摘要

与其他类型的实体癌相比，前列腺癌（PCa）代谢似乎是独特的。正常前列腺细胞主要依靠葡萄糖氧化为柠檬酸盐的合成和分泌提供前体，导致克雷布斯循环不完整，能量生产的氧化磷酸化程度最低。相反，在转化过程中，PCa细胞不再分泌柠檬酸盐，而是重新激活Krebs循环作为能量来源。此外，初级前列腺癌没有表现出有氧糖酵解增加，因此用（18）F-FDG-PET无法有效检测到。然而，增加的从头合成脂质与经典致癌基因和抑癌基因的放松调控密切相关，是该病的早期事件。脂肪生成酶（包括脂肪酸合成酶和胆碱激酶）的上调和活性增加发生在前列腺癌的整个癌变过程中，与预后差和生存率低相关。因此，脂肪前体如醋酸盐和胆碱已成功用作PET成像的替代示踪剂。脂质合成中间体和FA分解代谢也成为PCa维持的重要因素。最后，流行病学研究表明，包括肥胖、代谢综合征和糖尿病在内的全身代谢紊乱以及高热量和高脂肪饮食可能会增加PCa的风险。然而，代谢紊乱如何促进前列腺癌的发展，以及肿瘤内合成的膳食脂质和新生脂质是否有差异代谢仍不清楚。在这篇综述中，我们研究了支持PCa发展和进展的脂质代谢开关，并讨论了我们如何利用其成脂特性进行治疗和诊断。这篇文章是《癌症中的脂质代谢》特刊的一部分。

关键词：脂肪酸；成像；脂质代谢；代谢性疾病；前列腺癌。

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图1
图1。脂质在前列腺癌细胞中的作用
脂质在癌细胞中发挥多种生物功能，包括能量供应和储存、膜构建块、信号分子、蛋白质翻译后修饰、支持PCa细胞生存、增殖、迁移和侵袭的类固醇底物。PI、磷脂酰肌醇、PA、磷脂酸；二酰甘油；溶血磷脂酸；PC、磷酸胆碱；PS，磷脂酰丝氨酸；PE，磷脂酰乙醇胺；GPI，糖基磷脂酰肌醇。
图2
图2。增加从头开始前列腺癌的脂肪生成
TCA循环中生成的柠檬酸盐通过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A，被输出到胞浆中，以支持甲羟戊酸和脂肪酸（FA）的合成途径。乙酰辅酶a乙酰转移酶（ACAT）是胆固醇合成途径中的第一个酶，它将乙酰辅酶a转化为乙酰乙酰辅酶B，作为HMG-CoA合成酶（HMGCS）合成甲羟戊酸的底物，其次是还原酶（HMGC R）。后者是产生胆固醇的速率限制步骤，胆固醇是雄激素的前体。乙酰辅酶A羧化酶1（ACC）启动FA合成的第一步，生成丙二酰辅酶A。脂肪酸合成酶（FASN）将七个丙二酰辅酶a分子添加到乙酰辅酶a中，以生成棕榈酸，即16碳饱和脂肪酸（SFA）。棕榈酸可以进一步伸长以形成长的SFA和/或通过硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）和其他去饱和酶去饱和以产生单不饱和脂肪酸（MUFA）。对FA合成至关重要的还原因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）由戊糖磷酸途径（PPP）、苹果酸酶（ME1）提供，苹果酸酶从苹果酸（分流苹果酸-丙酮酸）产生丙酮酸，细胞溶质异柠檬酸脱氢酶（IDH1）产生α-酮戊二酸（αKG）来自异柠檬酸（分流异柠檬酸αKG）。TAG，三酰甘油；PL，磷脂；CYP11A1，p450，家族11，亚家族A，多肽1；CYP17A1；p450，家族11，亚家族A，多肽1；3β-HSD1,2,3-β-羟基类固醇脱氢酶/Δ-5-4异构酶1,2；17β-HSD，17β-羟基类固醇脱氢酶；SRD5A 1,2，甾体-5α-还原酶1,2。
图3
图3。致癌基因和抑癌基因对脂质代谢的调节
PCa癌细胞显示高比率从头开始脂质合成和属于该途径的酶受到致癌信号的调节。生长因子激活的PI3K-Akt或低氧诱导的HIF刺激葡萄糖摄取，己糖激酶促进糖酵解，为FA合成提供更多合成前体。Akt还通过直接磷酸化或SREBP介导的脂肪生成基因转录激活脂肪生成酶的活性和表达。视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白缺失后E2F的激活增加了SREBP及其靶基因的表达。肿瘤抑制因子p53在葡萄糖摄取、磷酸戊糖途径、脂肪生成基因的转录和柠檬酸盐的无补中发挥作用。突变型p53（p53mut）也增加胆固醇生物合成（甲羟戊酸）中基因的表达。在低细胞能量水平下激活的肿瘤抑制因子LKB1-AMPK轴抑制从头开始通过直接抑制ACC和SREBP-1的脂肪生成。Myc通过增加谷氨酰胺转运体和谷氨酰胺酶2的表达促进柠檬酸补体。脂肪生成酶ACLY、ACC和FASN的活性和表达也通过mTORC1和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）在多个水平上受到调节。异柠檬酸脱氢酶1；pRB，视网膜母细胞瘤1；谷氨酸、葡萄糖转运蛋白；FBP，果糖-1,6-二磷酸；磷酸烯醇丙酮酸；HK，己糖激酶；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；磷酸果糖激酶；肿瘤特异性丙酮酸激酶M2；乳酸脱氢酶A；缺氧诱导因子；AMPK，AMP-活化蛋白激酶；磷脂酰肌醇3-激酶；丝裂原活化蛋白激酶；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；E2F、DNA-结合转录因子；甾醇调节元件结合蛋白-1；TCA循环、三羧酸循环；OAA，草酰乙酸；苹果酸；ME，苹果酸酶；αKG，α-酮戊二酸；ACLY，ATP柠檬酸裂解酶；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；脂肪酸合成酶；HMGCR、HMG-CoA还原酶；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；谷氨酸。
图4
图4。药物介导的脂肪生成酶靶向性
已经花费了大量精力来识别从头开始FA和胆固醇合成以及肿瘤内抑制剂从头开始类固醇生成用于癌症治疗。在该图中，FA和胆固醇合成抑制剂分别用红色和蓝色方框表示。属于这两种途径的酶以相应的红色和蓝色突出显示。最近，针对脂肪酸合成酶（FASN）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）和雄激素的肿瘤内合成，开发了新型小分子靶向物，如文中所述。ACLY、ATP柠檬酸裂解酶；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；乙酰-CoA乙酰转移酶；HMGCS、HMG-CoA合成酶；HMGCR、HMG-CoA还原酶；SCD1，硬脂酰辅酶A去饱和酶1；CYP11A1，p450，家族11，亚家族A，多肽1；CYP17A1；p450，家族11，亚家族A，多肽1；3β-HSD1,2,3-β-羟基类固醇脱氢酶/Δ-5-4异构酶1,2；17β-HSD，17β-羟基类固醇脱氢酶；SRD5A 1，2，甾体-5α-还原酶1，2。
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