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临床试验
.2013年6月；7(3):704-18.
doi:10.1016/j.moloc.2013.02.018。 Epub 2013年3月19日。

DNA拷贝数和mRNA水平对乳腺癌相关蛋白表达的影响

西蒙·迈赫 1, 奥勒·克里斯蒂安·林杰, 布莱恩·T·轩尼诗, 米里亚姆·R·奥雷, 马克·S·凯里, 扬·阿尔斯纳, Trine Tramm公司, 延斯·奥弗加德, 戈登·米尔斯, Anne-Lise Borresen-Dale公司, 特蕾丝·瑟利
附属公司
临床试验

DNA拷贝数和mRNA水平对乳腺癌相关蛋白表达的影响

西蒙·迈赫等。 Mol Oncol公司. 2013年6月.

摘要

对于一组癌症相关蛋白，目的是阐明在乳腺肿瘤中每个蛋白的表达主要受哪种分子水平的调节，并研究调节的差异是否反映在不同的分子亚型中。使用适当的微阵列技术分析251例乳腺肿瘤标本的DNA、mRNA和蛋白裂解物。所有三个水平的数据可用于52种已知参与癌症的蛋白质，主要通过PI3K/Akt途径。对于每个蛋白质，计算了所有样本和每个内在基因表达亚型中三个分子水平之间的顺式Spearman秩相关，由于多个基因探针与单个蛋白质匹配，因此总共可以进行63次比较。通过计算亚型特异相关性的方差以及总体和平均亚型特异性相关性之间的差异，研究了三个分子水平之间的亚型特异关系。该发现在包含703个乳腺肿瘤标本的外部数据集中得到验证。根据计算出的三个分子水平之间的秩相关值，将蛋白质分为四组。A组由8个蛋白质组成，DNA拷贝数水平与mRNA表达、mRNA表达与蛋白质表达之间存在显著相关性（Bonferroni校正p<0.05）。B组由14种蛋白质组成，mRNA表达和蛋白质表达之间存在显著相关性。C组由15种蛋白质组成，拷贝数水平与mRNA表达之间存在显著相关性。对于其余25个蛋白质（D组），未观察到显著相关性。根据固有亚型对肿瘤进行分层，可以确定拷贝数水平、mRNA和蛋白质表达之间的正相关，而考虑整个样本集时，这些都无法检测到。特别研究了亚型之间或亚型与总数据集之间相关性值差异较大的蛋白质配对。裂解的caspase 7的蛋白表达最高，与碱性亚型中CASP7基因表达的相关性最高，而hsa-miR-29c的表达量最低。发光体A样亚型显示hsa-miR-29c（一种在CASP7 mRNA中具有假定靶序列的miRNA）数量最高，裂解的caspase 7表达低，与CASP7基因表达低相关。这种模式可能表明hsa-miR-29c miRNA在管腔-a亚型中起着抑制CASP7翻译的作用。在整个队列中，CCNB1拷贝数和基因表达之间没有发现相关性。然而，在大多数基因固有亚型中，发现细胞周期蛋白B1的mRNA和蛋白表达与拷贝数数据呈正相关，表明拷贝数可以影响该蛋白的整体表达。细胞周期蛋白B1拷贝数的畸变也确定了每个亚型中总生存率降低的患者。根据三个分子水平之间的相关性，基因及其产物可分为四类，其表达可能在不同的分子水平上受到调节。进一步分层表明，在整个样本集中，亚型特异性调控并不明显。

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数字

图1
图1
多级关联。a） 拷贝数和mRNA表达（CN‐GX）、mRNA表达和蛋白质表达（GX‐PX）以及拷贝数和蛋白质表达之间的总体相关性（CN­PX。基因和蛋白质分为4组：“A”蛋白表达受拷贝数影响，“B”蛋白表达显著受mRNA表达影响，但不受拷贝数的影响，“C”mRNA表达受拷贝数量影响，但与蛋白质无关。“D”基因/蛋白质在任何分子水平上均无显著相关性。带“*”的红色箭头表示蛋白质在减少非异常样本的影响后与拷贝数显著相关。b） 所有三个比较的子类型特定相关性。具有最高VSC（亚型特异相关性方差）和|Z分数|（平均亚型特异性相关性和总体相关性的绝对差异）的蛋白质用红色箭头表示。
图2
图2
A–D组散点图示例。四组相关性（A–D）以每个组内一个基因/蛋白质配对的散点图和所有三个比较为例。A组以ERBB2为例，说明拷贝数如何通过与mRNA的高度相关性与蛋白质表达相关。B组以ESR1为例，其mRNA表达与蛋白质表达高度相关，但与拷贝数无关。C组以RPS6为例，RPS6表明拷贝数与mRNA表达高度相关，但与蛋白质表达无关。D组以cJUN为例，没有证据表明任何分子表达水平之间存在相关性。
图3
图3
CASP7、裂解caspase 7和hsa‐mir29c在各亚型中的表达。顶部面板中CASP7 mRNA表达的方框图显示，不同亚型之间的表达水平没有显著差异（ANOVA p‐value=0.061）。切割的胱天蛋白酶7在不同亚型的蛋白质表达中观察到高度显著的差异（ANOVA p‐值<0.001），miRNA hsa‐mir‐29c的表达模式显著但相反（p＜0.001），预测靶向CASP7 mRNA。ANOVA分析的平均表达曲线用于显示裂解的胱天蛋白酶7和hsa‐mir‐29c亚型的镜像表达模式。
图4
图4
CCNB1总拷贝数和亚型内mRNA表达a）所有样本的CN（x轴）和GX（y轴）之间的相关图以及相同尺度上的五个单独亚型。根据分子亚型的分层显示，5个亚型中有4个亚型的CN‐GX‐相关性显著且为正。b） 方框图显示了各亚型之间CCNB1的拷贝数（顶部面板）、各亚型间CCNB1 mRNA的平均表达（中间面板）以及各亚型（底部面板）间cyclin B1的平均蛋白表达。
图5
图5
根据CCNB1分层的不同亚组患者的乳腺癌生存率。根据a）细胞周期蛋白B1的mRNA表达和b）蛋白表达（高=蓝色（25%的样本具有最高表达值），中=橙色，低=绿色（25%具有最低表达值）将患者分为组的Kaplan-Meier曲线（15年总生存率）。c） 扩展506样本集中CCNB1基因组区域的拷贝数水平（GAIN=蓝色（logR>0.2），NONE=橙色，LOSS=绿色（logR<−0.2））。d） 506个样本集中CCNB1、GAIN组与NONE组的拷贝数水平，表明增益组的15年生存率显著降低。e） ER阳性患者的拷贝数水平（该组中未观察到CCNB1拷贝数丢失），以及ER阴性患者的拷贝量水平。
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