SLC6 transporters: structure, function, regulation, disease association and therapeutics

doi:10.1016/j.mam.2012.07.002

审查

.2013年4月-6月；34(2-3):197-219.

doi:10.1016/j.mam.2012.07.002。

SLC6转运体：结构、功能、调节、疾病关联和治疗

阿库拉·巴拉·普拉莫德¹, 詹姆斯·福斯特, 露西娅·卡维利, 基思·亨利

附属公司

PMID： 23506866
预防性维修识别码： PMC3602807型
内政部： 10.1016/j.mam.2012.07.002

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SLC6转运体：结构、功能、调节、疾病关联和治疗

阿库拉·巴拉·普拉莫德等。 Mol Aspects医学. 2013年4月-6月.

.2013年4月-6月；34(2-3):197-219.

doi:10.1016/j.mam.2012.07.002。

作者

阿库拉·巴拉·普拉莫德¹, 詹姆斯·福斯特, 露西娅·卡维利, 基思·亨利

附属

¹北达科他大学医学和健康科学学院药理学、生理学和治疗学系，美国ND 58203，Grand Forks。

PMID： 23506866
预防性维修识别码： PMC3602807型
内政部： 10.1016/j.mam.2012.07.002

摘要

SLC6家族的次级活性转运体是完整的膜溶质载体蛋白，其特征是小氨基酸或类氨基酸底物的Na（+）依赖性移位。SLC6转运蛋白，包括血清素、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA、牛磺酸、肌酸以及氨基酸转运蛋白，与许多人类疾病和障碍有关，使该家族成为治疗发展的关键靶点。此外，该家族的几个成员直接参与了可卡因、安非他明和摇头丸等滥用药物的行动。最近的进展为这个家族提供了结构见解，极大地加快了我们研究这些蛋白质及其参与复杂生物过程的能力。

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图1
人类SLC6成员的进化树图。在Geneious Pro Software（Biomatters Ltd）中，使用Blosum 62评分矩阵、开缺口惩罚12和缺口扩展惩罚3、Jukes-Cantor遗传距离模型和邻接树构建方法生成了系统发育树。这些基因被命名为A1、A2等以及通用名称。树中的子组由不同颜色的椭圆指定，并按指示命名。*SLC6A21P型*这是一个假基因没有显示。

图2
几种SLC6家族转运蛋白的组织分布、生理功能和底物特异性。几种SLC6转运体的普遍组织分布和生理功能的示意图如A-C所示。描述了这些转运蛋白在肠道营养吸收（A）、几种氨基酸和渗透底物的肾重吸收（C）以及转运蛋白在中枢神经系统突触传递（B）中的作用。SLC6转运体四个亚类的底物特异性和离子与结合伙伴依赖性如面板D所示。底物缩写为：多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、中性和阳离子氨基酸（AA^0,+)、脯氨酸（Pro）、甘氨酸（Gly）、中性氨基酸（AA⁰)、脯氨酸和羟脯氨酸（IMINO）、甜菜碱（Bet）、肌酸（CT）、牛磺酸（Tau）和-氨基丁酸（GABA）。所有SLC6运输工具均为Na⁺-依赖性，大多数是Cl⁻-依赖于B除外⁰AT2/SBAT1、NTT4/XT1和B⁰此外，SERT利用K的反端口⁺虽然SLC6转运体有许多影响转运活性的结合伙伴，但B⁰AT1、B⁰AT3和IMINO的活性需要表达collectrin/TMEM27或血管紧张素转换酶2（ACE2）。有关转运蛋白组织分布、底物特异性和疾病相关性的详细列表，请参见表1。

图3
SLC6系列的结构方面。（A） LeuT折叠转运蛋白的螺旋结构。5+5（LeuT折叠）基序表示为2D，其中TMs 1和3、6和8形成底物结合螺旋（红色圆柱体），并分别与TMs 2、4和5以及7、9和10（蓝色）结合，形成反平行七螺旋结构域（由虚线框分隔）。TMs 11和12（深灰色圆柱体，分别标记为+1和+2）位于5+5图案的外围。黑线表示LeuT晶体结构中的密度。灰色实线表示在真核SLC6蛋白中发现的额外区域。其他LeuT折叠蛋白，如vSGLT，具有5+5核心，但也有额外的N和C末端螺旋（灰色虚线和浅灰色圆柱体）。基质（S），Na⁺（紫色球体）和Cl⁻也表示（绿色球体）。（B）交替进出和通道运输模式示意图。基底和离子通过打开的外栅极（黑色棒）进入外向转运蛋白的结合部位，外栅极关闭，产生闭塞状态（ii），然后过渡到内向状态（iii）将底物和离子释放到细胞溶质中（虽然有争议，但这种转变是由第二个底物分子（虚线六边形）结合到S2位点驱动的）。然后，运输机调整至朝外结构（i）。运输车可能会经历一个较低的概率转换（虚线）到通道状态（iv），此时两个闸门同时打开。

图4
SLC6运输车监管组件。SLC6转运体的典型拓扑图显示了主要和常见的调控特征及其在载体蛋白中的位置或作用位点。图中显示了已确定的Ser和Thr磷酸化（S或T）、泛素化（Ub）、糖基化（分支线）和棕榈酰化（Pal）位点以及内化基序（FREK）的位置和改变转运功能的选定已知编码变体。还发现了常见的相互作用蛋白质及其功能结合位点，这些蛋白质已知会改变运输活动和贩运。为了清楚起见，省略了Syn 1A的跨膜结构域。

图5
SLC6转运体下调模式。SLC6转运体的质膜驻留被描述为许多影响其活性和内化的因素。描述了导致底物转运功能丧失的PKC依赖性转运蛋白下调的两种模式。这包括众所周知的网格蛋白/动力蛋白依赖性转运蛋白内吞作用和最近发现的依赖于膜胆固醇的内吞作用诱导依赖模式。据推测，大量转运活性的丧失发生在内吞之前，内吞将转运蛋白从细胞表面移除。描述了一些翻译后修饰和结合伙伴相互作用，以及富含胆固醇的膜筏定位和PKC依赖的筏向非筏的过渡，并对这些参与者和下调过程中的事件进行了假设。为了清楚起见，省略了Syn 1A的跨膜结构域和Flot1的扩展二聚化结构域。

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