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.2013年5月15日；19(10):2657-67.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3049。 Epub 2013年3月14日。

异常BAF57信号转导促进前转移表型

Sucharitha Balasubramaniam公司 1, Clay E S Comstock公司, 亚当·埃特尔, Kwang Won Jeong（光元正）, 迈克尔·R·斯托尔卡普, 桑卡·阿迪亚, 彼得·麦克奎, 小威廉·F·奥斯特兰德, 迈克尔·奥杰洛, 凯伦·克努森
附属公司

异常BAF57信号转导促进前转移表型

Sucharitha Balasubramaniam公司等。 临床癌症研究. .

摘要

目的：BAF57是开关缺陷和蔗糖非发酵（SWI/SNF）染色质重塑复合物砾岩的一种成分，调节雄激素受体活性以促进前列腺癌。然而，肿瘤相关的BAF57表达在晚期疾病（如去势耐受性前列腺癌和/或转移）中的分子后果尚不明确。

实验设计：对原发性和转移性前列腺癌的临床人类标本进行免疫组织化学检查，以确定BAF57表达与肿瘤分级的相关性。在模拟肿瘤相关BAF57表达的模型中进行全局基因表达分析。验证了异常的BAF57依赖性基因表达变化、雄激素介导的信号传导旁路以及与细胞骨架重塑因子（如整合素）相关的染色质特异性SWI/SNF复合物改变。使用细胞迁移测定来描述在模拟肿瘤衍生的BAF57表达的条件下赋予的生物表型。

结果：对原始人类标本的免疫组织化学定量显示，BAF57随肿瘤分级而显著异常升高。关键的是，基因表达分析表明，BAF57的放松调控绕过了雄激素介导的信号传导，诱导了α2整合素的上调，并改变了α2整合素位点的其他SWI/SNF复合物成分。BAF57依赖的α2整合素诱导具有促转移迁移优势，而抗α2整合素抗体阻断可减弱这种优势。此外，发现BAF57在人类前列腺癌肺、淋巴结和硬脑膜转移中显著上调。

结论：本文的发现将肿瘤相关的BAF57扰动确定为绕过促进新的前转移表型的雄激素分泌事件的手段，将BAF57上调与肿瘤传播联系起来。因此，这些数据将BAF57确立为转移潜能的假定标记物，可用于治疗干预。

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露：任何作者均未透露任何潜在的利益冲突。

数字

图1
图1。BAF57在晚期肿瘤中上调
（A）在含有前列腺癌根治术后人类肿瘤组织的组织芯片（TMA）载片上进行的BAF57免疫组织化学（IHC）染色的代表性图像。脾脏是一个转移性标本，作为BAF57染色的阴性对照。（B）TMA样本中BAF57 IHC平均得分的量化。”N’是分析的样本数，BPH（N=9）；销（N=10），3+3PCa（N=9）；4+4PCa（N=5）和4+5PCa（N=5）。疾病初期的平均得分约为3分，晚期前列腺癌的得分为7-9分，选择平均值±SD作为代表。使用Bonferroni多重比较检验与*=p<0.05和**=p<0.01。 （C）从前列腺癌根治术获得的匹配非肿瘤（N）和肿瘤（T）标本（N=5）中获得的BAF57表达和RAN作为负荷对照的代表性免疫印迹（左图）。通过将每个肿瘤中的BAF57标准化为RAN，并将非肿瘤组织设置为1，获得Li-Cor定量的BAF57-免疫印迹表达（右图）。与非肿瘤组织相比，肿瘤中BAF57相对于正常组织大约增加3.5倍。
图2
图2。BAF57增强激素敏感和去势抵抗AR活性
（A）GFP分类LNCaP（左侧）和C4-2细胞（右侧）中短暂BAF57过度表达的代表性免疫印迹。将BAF57表达归一化到负荷控制后进行量化，并在每种情况下将矢量设置为1。（B） &（C）AR靶基因转录本的表达KLK3号机组/PSA公司、TMPRSS2和FKBP5型相对于持家基因18秒分别在BAF57转染的LNCaP或C4-2细胞中测定，在有或无1nM DHT刺激的情况下测定12h。通过qPCR，数据表示至少2到5个独立的生物重复（平均值±SD）的平均值。未处理的矢量控制设置为1。使用t检验确定统计显著性**=p<0.01，*=p<0.05.
图3
图3。BAF57过度表达绕过雄激素需求，唯一上调α2整合素和其他细胞骨架重塑物
（A）的相对表达式ITGA2、ITGA6、CTSC和岩石2通过微阵列分析在LNCaP（上面板）和C4-2细胞（下面板）中鉴定的转录物，在没有激素的情况下有或没有BAF57过度表达，通过qPCR平均三到五个独立实验来确定。*=p<0.05通过t检验。转染载体的对照设置为1。（B）BAF57转染LNCaP后α2整合素蛋白表达和Lamin-B（负载控制）的代表性免疫印迹，在有无激素的情况下（上面板），以及在C4-2（下面板）的无类固醇条件下。相对于转染载体设置为1的拉明-B，表达中的折叠变化被指示。（C）两个独立实验的相对表达分析智能电网1/BAF57（左上面板）和ITGA2公司C4-2细胞中BAF57击倒后各自蛋白表达的转录物（右上面板）和代表性免疫印迹（分别为第2通道、左下面板和右下面板）。（D）示意图（上面板）ITGA2公司在第二内含子中包含一个假定ARE的基因位点，在C4-2中无甾体条件下对AR和Brg1的占有率（下面板）进行q-PCR ChIP分析ITGA2公司基因座。结果表示至少两个独立重复的平均值，并表示输入的%。***=p<0.001，**=p<0.01通过t检验。
图4
图4。BAF57放松调控促进依赖α2整合素和AR信号轴的细胞迁移行为
（A）如材料和方法所述，在有无α2整合素抗体或IgG对照的情况下，C4-2细胞在24小时和72小时的相对迁移指数。所示数据是三个独立实验的平均值（平均值±S.D.）。24小时的病媒控制设置为1。***=p<0.001，**=p<0.01*=p<0.05使用方差分析。（B）MDV3100治疗后C4-2细胞的伤口愈合测定。在创伤实验开始时，用载体或10μM MDV3100处理转染的C4-2细胞，在0h时间点和创伤区域监测48h，随后监测迁移细胞。量化的数据由两个独立迁移实验的平均值组成，其中包含多个技术复制（平均值±标准偏差）。48小时未处理的病媒控制设置为1。
图5
图5。BAF57放松管制易导致转移
（A）在快速尸检获得的转移组织核心的TMA上进行的BAF57 IHC染色的代表性图像。（B）转移组织中BAF57 IHC平均染色的定量。图1B中的BPH值作为非肿瘤参考。N是指针对每个类别分析的样本数量，其中一些样本来自同一患者的多个活检和位置；前列腺增生（N=9），肝脏（N=16）；淋巴结（N=23）；肺（N=6）和硬脑膜（N=5）。使用Bonferroni多重比较检验进行统计比较，**=p<0.01。（C）SWI/SNF通过调节转移前体物促进晚期癌症进展的放松调控模型。本文提供的数据表明，BAF57的放松调控增强了配体依赖和配体依赖AR活性，并诱导ITGA2公司通过诱导SWI/SNF复合物成分和功能的变化进行转录。α2整合素诱导促进迁移和前介导表型，这些表型可被阻断α2整合素抗体所抑制。
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