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.2013年7月；62(7):2569-78.
doi:10.2337/db12-0926。 Epub 2013年3月8日。

局部应用生长抑素预防实验性糖尿病视网膜神经变性

克里斯蒂娜·埃尔南德斯 1, 玛塔·加西亚·拉米雷斯, 利迪娅·科雷莎, 吉梅娜·费尔南德斯·卡内多, 约瑟普·法雷拉·辛弗洛, 伯塔·蓬萨蒂, 阿格达·冈萨雷斯-罗德里格斯, 安吉拉·瓦尔弗德, 拉斐尔·西蒙
附属机构

局部应用生长抑素预防实验性糖尿病视网膜神经变性

克里斯蒂娜·埃尔南德斯等。 糖尿病. 2013年7月.

摘要

视网膜神经变性是糖尿病视网膜病变（DR）发病机制中的早期事件。生长抑素（SST）是一种内源性神经保护肽，在糖尿病眼中下调。本研究的目的是测试局部应用SST预防视网膜神经变性的有效性。为此，对患有链脲佐菌素诱导糖尿病（STZ-DM）的大鼠使用SST滴眼液或载体治疗15天。非糖尿病大鼠作为对照组。通过视网膜电图（ERG）评估功能异常，通过测量胶质细胞活化和凋亡率评估神经退行性变。此外，还检测了促凋亡（FasL、Bid、caspase-8和caspase-3的激活）和生存信号通路（BclxL）。还测定了谷氨酸及其主要转运蛋白谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白（GLAST）的视网膜内浓度。用SST滴眼液治疗可防止STZ-DM大鼠ERG异常、胶质细胞激活、凋亡以及促凋亡信号与生存信号之间的失衡。此外，SST滴眼液可抑制糖尿病诱导的视网膜谷氨酸蓄积和GLAST下调。我们得出结论，局部注射SST对预防糖尿病引起的视网膜神经变性具有有效作用。此外，我们的发现为针对DR早期阶段的预防性药理策略开辟了新的途径。

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数字

图1。
图1。
眼部吸收125I-生长抑素表示为每克组织的剂量百分比（剂量百分比/g）随时间的变化。可以清楚地观察到眼睛内容物中的放射性吸收(n个=每个时间点1）。
图2。
图2。
b波振幅(A类)和隐式时间(B类)在暗视条件下（0db），第-1天双眼(□）第14天(■) 在研究组中。C、 对照大鼠；D-sham，糖尿病大鼠用载药滴眼液治疗；D-SST，用SST滴眼液治疗糖尿病大鼠。数据为平均值±SD*P（P）<0.05。
图3。
图3。
GFAP免疫荧光。A类：来自对照大鼠（对照组）、用载药滴眼液治疗的糖尿病大鼠（D-Sham）和用SST滴眼液（D-SST）治疗的糖尿病鼠的视网膜代表性样本的图像。在糖尿病大鼠中，Müller细胞的末端显示出丰富的GFAP免疫荧光（绿色），放射状突起在整个视网膜内部强烈染色。SST局部治疗可防止胶质细胞活化。比例尺=50μm。B类：根据GFAP染色程度量化胶质细胞活化。INL，内核层。
图4。
图4。
A类：对照组大鼠、用载药滴眼液治疗的糖尿病大鼠（Diabetes-sham）和用SST滴眼液（Diabetes-SST）治疗的糖尿病鼠视网膜细胞凋亡的典型图像。B类：各组中整个视网膜和视网膜层中凋亡细胞的百分比。结果表示为平均值±SD.INL，内核层*P（P）与对照组和糖尿病SST治疗组相比，<0.05。比例尺=50μm。
图5。
图5。
SST滴眼液对视网膜神经变性的剂量反应效应。A类：GFAP免疫荧光（绿色）对应于对照大鼠（A1）、用载药滴眼液治疗的糖尿病大鼠（A2）和用SST滴眼液以0.5 mg/mL（A3）、2 mg/mL（A4）和10 mg/mL（A5）剂量治疗的糖尿病鼠的视网膜代表性样本。B类：根据对应于所有大鼠的GFAP染色程度量化胶质细胞活化(n个=8）。C：通过TUNEL分析（绿色）对来自对照大鼠（C1）、用载药滴眼液治疗的糖尿病大鼠（C2）和用SST滴眼液以0.5 mg/mL（C3）、2 mg/mL（C4）和10 mg/mL（C5）剂量治疗的糖尿病鼠的代表性视网膜样品中的凋亡图像进行评估。D类：各组视网膜层中凋亡细胞的百分比(n个= 8). 结果表示为中位数（范围）。对照、对照大鼠；D-sham，糖尿病大鼠用载药滴眼液治疗；D-SST，用SST滴眼液治疗糖尿病大鼠；INL，内核层*P（P）与糖尿病组用载体治疗相比，<0.05。比例尺=20μm。
图6。
图6。
三组神经视网膜中的凋亡信号通路。A类：从神经视网膜制备蛋白质提取物。用总蛋白（50μg）与FasL、caspase（casp）-8、Bid、Bim、BclxL和活性caspase-3抗体进行Western blot分析。α-管蛋白（αtub）抗体用作负荷对照。B类：通过扫描密度测定法对自动放射自显影进行量化。C、 对照大鼠；D-Sham，糖尿病大鼠用载药滴眼液治疗；D-SST，用SST滴眼液治疗糖尿病大鼠。结果表示为蛋白质表达的任意单位，为平均值±标准偏差*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）与用SST滴眼液治疗的糖尿病小鼠相比，用溶媒治疗的糖尿病鼠<0.005。
图7。
图7。
A类：对照组大鼠（C）、用载药滴眼液治疗的糖尿病大鼠（D-Sham）和用SST滴眼液（D-SST）治疗的糖尿病鼠中的GLAST mRNA。B类：各组视网膜代表性样品中GLAST的免疫荧光。C：三个研究组GLAST免疫荧光定量。数据为平均值±SD.a.u.，任意单位；INL，内核层。比例尺=50μm。
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