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.2013年3月7日；92(3):345-53.
doi:10.1016/j.ajhg.2013.01.011。 Epub 2013年2月21日。

在多种神经退行性综合征中可以看到大量C9orf72六核苷酸重复扩增，并且在英国人群中比预期的更频繁

乔恩·贝克 1, 马克·保尔特, 戴维娜·亨斯曼, 乔纳森·德罗勒, 科林·马奥尼, 加里·亚当森, 翠西·坎贝尔, 詹姆斯·厄普希尔, 亚伦·博格, 皮埃特罗·弗雷塔, 理查德·沃雷尔, 安德烈亚·马拉斯皮纳, 詹姆斯·诺维, 周杰荣, 约翰·霍齐斯, 凯蒂·西德尔, 詹姆斯·波尔克, 亨利·霍尔登, 乔纳森·斯科特, 尼克·福克斯, 马丁·罗索, 莎拉·大不里士, 阿德里安·艾萨克斯, 约翰·哈迪, 杰森·D·沃伦, 科林奇, 西蒙·米德
附属公司

在多发性神经退行性综合征中可以看到C9orf72六核苷酸的大量重复扩增，并且在英国人群中发生的频率高于预期

乔恩·贝克等。 美国人类遗传学杂志. .

摘要

C9orf72的六核苷酸重复扩增是额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）的主要原因。由于难以估计扩张的大小，阻碍了对疾病机制和临床诊断基因分型方法的理解。我们在6个神经变性疾病队列（FTLD、ALS、阿尔茨海默病、散发性克雅氏病、亨廷顿病样综合征和其他非特异性神经变性疾病综合征）中发现96个重复时间PCR扩增：85/2974，在英国1958年出生队列（58BC）对照组中发现11/7579（0.15%）。使用改良的Southern印迹法，病例的估计扩张范围（最大涂片）为800-4400。同样，在人口控制中也检测到了大规模扩张。组织和细胞系DNA样本之间检测到膨胀大小和形态的差异。在那些重复启动的PCR检测到扩增的人中，68/69通过印迹得到证实，该印迹对超过275个重复具有特异性。我们发现，扩张涂片的形态学在不同个体之间以及同一个体的不同脑区之间存在差异。扩张大小与临床发病年龄相关，但在诊断组之间没有差异。对照家系中重复大小不稳定的证据，以及相邻SNP和微卫星分析，支持同一单倍型背景下的多重扩增事件。我们估计大扩张大小的方法具有潜在的临床实用价值。C9orf72相关疾病可能与几种神经退行性疾病相似，在英国可能有90000名携带者，比以前认识到的更常见。

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数字

图1
图1
的直方图C9或72健康人群直方图中的重复大小显示C9或7258BC英国对照品和整个CEPH系列的重复尺寸为1-32。rs3849942G相关重复以绿色显示，与rs384994 2A（“风险”单倍型标记）相关的重复以红色显示。计算CEPH个体具有重复大小的基因型的相位，然后将频率应用于58BC数据。
图2
图2
大样本Southern印迹数据示意图C9或72重复扩增57例和11例对照的Southern杂交数据示意图显示C9或72在七个队列中重复大小。单个斑点数据由彩色条表示，模式由类似的彩色点表示，大小的中点由垂直的黑色条表示。发病年龄（如有）以年份为单位显示在各个酒吧的右端。从组织中提取DNA，如左图所示。在三个对照中，显示了从淋巴细胞系（LCL）和外周血（血液）中提取的DNA的数据。括号表示两条相邻的钢筋来自同一个人。单个星号表示不寻常的ALS病例，双谱带的大小相对较低，而双星号表示单个58BC个体LCL DNA重复大小较大，诊断为ALS。
图3
图3
各种大型南方斑点示例C9或72重复扩展A Southern blot显示C9或728例患者、1例ECACC对照组和2例58BC对照组的重复扩增显示典型的条带模式，LCL DNA的大小低于外周血DNA。图中还显示了没有扩增的控制DNA。病例1和病例2显示来自三个不同脑区的DNA的Southern印迹。星号表示GGGCC包含一个与C9或72案例1（脑干）中缺失的条带很可能是由于gDNA数量减少所致。
图4
图4
LCL和外周血DNA Southern杂交观察到的扩张大小的显著差异显示来自三个58BC对照组的数据C9或72外周血DNA和LCL DNA的扩增。可以看到典型的LCL带型，可能代表LCL DNA的少克隆性。与LCL DNA相关的重复序列的大小小于外周血DNA中的重复序列；后一个重复序列的大小与案例DNA中的重复序列相似。星号表示GGGCC包含一个与C9或72.
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