Understanding metabolic regulation and its influence on cell physiology

doi:10.1016/j.molcel.2013.01.018

审查

.2013年2月7日；49(3):388-98.

doi:10.1016/j.molcel.2013.01.018。

了解代谢调节及其对细胞生理学的影响

Christian M Metallo公司¹, 马修·范德·海登

附属公司

PMID： 23395269
预防性维修识别码：项目经理3569837
内政部： 2016年10月10日/j.molcel.2013.01.018

审查

了解代谢调节及其对细胞生理学的影响

Christian M Metallo公司等。分子电池. 2013.

.2013年2月7日；49(3):388-98.

doi:10.1016/j.molcel.2013.01.018。

作者

Christian M Metallo公司¹, 马修·范德·海登

附属

¹美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系，邮编：92093。cmetallo@ucsd.edu

PMID： 23395269
预防性维修识别码：项目经理3569837
内政部： 2016年10月10日/j.molcel.2013.01.018

摘要

新陈代谢影响所有细胞功能，在生物学中起着基础作用。在上个世纪，我们对代谢途径结构和疾病基因组结构的了解呈指数级增长。结合这些见解，定量代谢物的分析方法和分析这些数据的系统方法的进展现在为研究代谢调节提供了强有力的工具。在这里，我们回顾了细胞用于使新陈代谢适应特定生理状态的各种机制，并讨论了如何应用代谢通量分析来识别重要的调节节点，以了解正常和病理细胞生理学。

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数字

**图1。细胞和环境异质性促进代谢多样性**
细胞表达支持适当组织功能的代谢酶和调节因子的谱系特异性网络。微环境、激素提示和/或药理学扰动将引发个体细胞代谢网络特有的适应性代谢反应。因此，在正常和疾病状态下观察到一组不同的代谢表型。

**图2。多种调节事件汇聚于氧化戊糖磷酸途径**
氧化戊糖磷酸途径（PPP；红色箭头）产生NADPH，以维持还原型谷胱甘肽，对抗活性氧物种（ROS），并维持氧化还原平衡。通过代谢中间产物和PTM的转录事件和直接酶调节通过调节氧化PPP流量介导对氧化应激的长期和快速反应。增加氧化PPP通量的因素显示为红色，而减少通量的因素显示为蓝色。

**图3。α-KG-依赖性加氧酶整合了大量代谢输入并在细胞内引发多效性效应**
脯氨酰羟化酶、TET蛋白和含有JmjC结构域的蛋白都进行类似的酶促反应。这些加氧酶在铁中分裂分子氧²⁺-依赖反应，其中一个氧作为羟基转移，另一个氧用于脱羧反应，将αKG转化为琥珀酸。每个蛋白质家族都有不同的羟基化底物。所有这些酶都受到影响铁或任何底物和产物氧化还原状态的事件以及(D类)-2-羟基戊二酸、琥珀酸或富马酸因TCA循环酶的癌相关突变而积累。

**图4。控制丙酮酸命运和NAD代谢的酶⁺/NADH可以影响Warburg效应**
LDH活性增加和/或PDH活性降低可将葡萄糖衍生的丙酮酸分流为乳酸。然而，葡萄糖向丙酮酸的代谢需要NAD的转化⁺至NADH和NAD⁺必须从NADH中再生以继续糖酵解。丙酮酸到乳酸的转化有效地将NADH再循环回NAD⁺，同时NADH氧化为NAD⁺涉及线粒体需要四个单独的酶反应（编号为1-4）、代谢物跨线粒体膜运输（A）和耦合到电子运输链（B）（或线粒体NADH氧化的其他途径）。

**图5。用稳定同位素示踪剂探测代谢途径**
A）统一标记[U-¹³C类₅]谷氨酰胺和单标记[1-¹³C] 在测量时，谷氨酰胺提供了区分还原羧基化和氧化TCA代谢的独立方法¹³C在各种中间产物中的富集。从均匀标记的谷氨酰胺中衍生出的五个碳标记柠檬酸盐表示还原羧基化，而四个碳标记的柠檬酸盐则表示氧化TCA代谢（蓝色圆圈）。五碳标记的柠檬酸盐也可以通过丙酮酸循环（未显示）从谷氨酰胺中获得，因此标记并入柠檬酸盐、草酰乙酸盐和[1的下游代谢物-¹³C] 谷氨酰胺可独立评估还原性TCA流量（红圈）。B）葡萄糖仅标记在第一碳和第二碳上（[1,2-¹³C类₂]葡萄糖）通常用于通过评估单标记与双标记下游中间产物来确定氧化和非氧化PPP的相对流量。

**图6。影响交通流量的变量类似于代谢流量的调节**
可用路线以及每条道路上的拥堵将影响汽车在两点之间的行驶速度。高交通量进入两条道路的交汇点（如地图上的a点）将导致交通减速，如黄色或红色所示，并导致单位时间内通过该路线的车辆减少。道路封闭或交通信号会进一步影响通过谷歌地图风格的道路网络的流量。类似的原理影响代谢产物通过反应网络的流动。从AcCoA到TCA循环B点的通量减少导致柠檬酸盐水平下降，从而使通量从αKG增加到柠檬酸盐（绿色箭头）。该示例说明了如果代谢产物流量在该节点不受限制，酶水平的大幅变化可能不会产生什么影响，而如果一个步骤受到限制，酶活性的微小变化可能会对流量产生显著影响。因此，对单个代谢产物、酶水平或单个步骤的最大酶容量的分析可能会或可能不会为总流量提供信息。

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