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比较研究
.2013年5月；62(5):1557-68.
doi:10.2337/db12-0701。 Epub 2012年12月28日。

肥胖小鼠胰岛适应性未折叠蛋白反应的失败与β细胞基因表达异常和糖尿病进展有关

Jeng Yie Chan先生 1, 裘德·卢祖里亚加, 穆罕默德·本塞勒姆, 特雷弗·J·拜登, D Ross Laybutt公司
附属公司
比较研究

肥胖小鼠胰岛适应性未折叠蛋白反应的失败与β细胞基因表达异常和糖尿病进展有关

Jeng Yie Chan先生等。 糖尿病. 2013年5月.

摘要

肥胖相关胰岛素抵抗的正常β细胞反应是胰岛素分泌过多。2型糖尿病发生在β细胞易失效的受试者中。在这里，我们研究了糖尿病易感db/db和糖尿病耐药ob/ob小鼠胰岛中的时间依赖性基因表达变化。适应性未折叠蛋白反应（UPR）基因在ob/ob小鼠的胰岛中逐步诱导表达，而在糖尿病db/db小鼠中表达下降。在db/db小鼠中，对β细胞功能和维持胰岛表型重要的基因随着时间的推移而减少，而在ob/ob小鼠中则保留了这些基因。炎症和抗氧化基因在db/db胰岛中呈时间依赖性上调，而在ob/ob胰岛则无变化。用化学伴侣4-苯基丁酸处理db/db小鼠胰岛部分恢复了几个β细胞功能基因和转录因子的变化，但不影响炎症或抗氧化基因的表达。这些数据表明，维持（或抑制）适应性UPR与肥胖小鼠的β细胞代偿（或失败）有关。糖尿病进展伴随着炎症、氧化应激和β细胞分化的逐渐丧失。维持胰岛中适应性UPR的能力可能会保护肥胖小鼠免受导致糖尿病发生的基因表达变化的影响。

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图1。
图1。
从C57BL/KsJ对照组和分贝/分贝老鼠(A类)，和C57BL/6J控制和对象/对象老鼠(B类)在6周龄和16周龄时。分批胰岛在含有0.1%BSA和2.8 mmol/L的Krebs-Ringer HEPES缓冲液中培养(白色条)或16.7 mmol/L葡萄糖(黑色条)用放射免疫分析法在等分缓冲液中测量胰岛素1小时。在16.7 mmol/L葡萄糖中培养的年龄匹配的对照胰岛中，胰岛素分泌表现为水平的翻倍变化。所有结果均为平均值±SEM。n个每组≥4人*P（P）< 0.05, **P（P）各年龄组的基因型效应均<0.01。
图2。
图2。
胰岛相关转录因子和优化胰岛β细胞功能基因mRNA表达的变化分贝/分贝和对象/对象6周龄和16周龄小鼠。从9到10个C57BL/KsJ对照组和8个分贝/分贝6周龄小鼠、13至16只C57BL/KsJ对照组和9至12只分贝/分贝16周龄小鼠，6只C57BL/6J对照组和6只对象/对象6周龄小鼠，4至5只C57BL/6J对照组和7只对象/对象16周龄的小鼠。提取总RNA，逆转录，并通过实时RT-PCR进行分析。mRNA水平表示为各年龄匹配对照组水平的倍数变化（用虚线表示）。显示了以下胰岛中指示基因的变化分贝/分贝(A类,C类,电子)和对象/对象(B类,天,F类)6岁的老鼠(白色条)和16(黑色条)周龄。所有结果均为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）各年龄组的基因型效应<0.001。
图3。
图3。
大鼠胰岛UPR基因mRNA表达的变化分贝/分贝和观察/观察6周龄和16周龄小鼠。从9到10个C57BL/KsJ对照组和8个分贝/分贝6周龄小鼠、13至16只C57BL/KsJ对照组和9至12只分贝/分贝16周龄小鼠，6只C57BL/6J对照组和6只对象/对象6周龄小鼠，4至5只C57BL/6J对照组和7只对象/对象16周龄的小鼠。显示了以下胰岛中指示基因的变化分贝/分贝(A类,C类,电子)和观察/观察(B类,天,F类)6岁的老鼠(白色条)和16(黑色条)周龄。A–D：提取总RNA，逆转录，并通过实时RT-PCR进行分析。mRNA水平表达为相应年龄匹配的对照组（以虚线).电子和F类:新业务流程1cDNA通过PCR扩增并用Pst（磅/平方英尺）一、 未经加工的切割新业务流程1变成碎片。已处理（已激活）新业务流程1缺少限制站点并保持完整。已处理（完整）和未处理（切割）新业务流程1用密度计定量。为处理而获得的值新业务流程1表示为总数的比率（已处理+未处理）新业务流程1每个样本的mRNA水平。这些比率表示为各年龄匹配对照组比率的倍数变化。所有结果均为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）各年龄组的基因型效应<0.001。
图4。
图4。
大鼠胰岛抗氧化和炎症基因mRNA表达的变化分贝/分贝和对象/对象6周龄和16周龄小鼠。从9到10个C57BL/KsJ对照组和8个分贝/分贝6周龄小鼠、13至16只C57BL/KsJ对照组和9至12只分贝/分贝16周龄小鼠，6只C57BL/6J对照组和6只对象/对象6周龄小鼠，4至5只C57BL/6J对照组和7只对象/对象16周龄的小鼠。提取总RNA，逆转录，并通过实时RT-PCR进行分析。mRNA水平表达为相应年龄匹配的对照组（以虚线). 显示了以下胰岛中指示基因的变化分贝/分贝(A类,C类,电子)和对象/对象(B类,天,F类)6岁的老鼠(白色条)和16(黑色条)周龄。所有结果均为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）各年龄组的基因型效应<0.001。
图5：。
图5：。
增强PERK/eIF2α下游信号通路对大鼠胰岛基因表达和胰岛素分泌的影响对象/对象老鼠。A类：与隔离的岛屿对象/对象和年龄匹配的对照小鼠在没有培养的情况下进行培养（对照[cont]，白色条;对象/对象,黑色条)或存在(对象/对象+S公司,条纹条)提取总RNA，进行反转录，并通过实时RT-PCR进行分析。mRNA水平表达为对照胰岛mRNA水平的倍数变化。n个=每组3-6人。B类：在含有0.1%BSA和2.8 mmol/L的Krebs-Ringer HEPES缓冲液中培养成批胰岛(白色条)或16.7 mmol/L葡萄糖(黑色条)用放射免疫分析法在等分缓冲液中测量胰岛素1小时。在16.7mmol/L葡萄糖中培养的对照胰岛中，胰岛素分泌表达为水平的倍数变化。n个=每组3-6人。所有结果均为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001基因型效应；†P（P）<0.05 salubrinal治疗效果对象/对象小鼠胰岛。
图6。
图6。
化学伴侣治疗对大鼠胰岛基因表达和胰岛素分泌的影响分贝/分贝老鼠。A类：从糖尿病患者中分离的胰岛分贝/分贝和年龄匹配的非糖尿病对照[对照]小鼠（12-14周龄）在不存在（对照，白色条;分贝/分贝,黑色条)或存在(分贝/分贝+P（P）,条纹条)化学伴侣PBA（2.5 mmol/L）24小时。提取总RNA，逆转录，并通过实时RT-PCR进行分析。mRNA水平表达为对照胰岛mRNA水平的倍数变化。n个每组=7。B类：在含有0.1%BSA和2.8 mmol/L的Krebs-Ringer HEPES缓冲液中培养成批胰岛(白色条)或16.7 mmol/L葡萄糖(黑色条)用放射免疫分析法在等分缓冲液中测量胰岛素1小时。在16.7 mmol/L葡萄糖中培养的对照胰岛中，胰岛素分泌表现为水平的翻倍变化。n个=每组3人。所有结果均为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001基因型效应；†P（P）< 0.05, ††P（P）<0.01 PBA治疗效果分贝/分贝小鼠胰岛。
图7。
图7。
化学伴侣治疗对大鼠胰岛适应性UPR基因表达的影响分贝/分贝老鼠。从糖尿病患者分离出的胰岛分贝/分贝和年龄匹配的非糖尿病对照（cont）小鼠（12–14周龄）在无（对照，白色条;分贝/分贝,黑色条)或存在(分贝/分贝,条纹条)化学伴侣PBA（2.5 mmol/L）24小时。提取总RNA，逆转录，并通过实时RT-PCR进行分析。mRNA水平表达为对照胰岛mRNA水平的变化。新业务流程1如图3所示，对拼接进行了分析和表示。所有结果均为平均值±SEM。n个每组=7*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001基因型效应；†P（P）< 0.05, ††P（P）<0.01 PBA治疗效果分贝/分贝小鼠胰岛。
图8。
图8。
在进展为2型糖尿病期间，有助于β细胞代偿和失败的拟议机制。肥胖及其相关的代谢变化，包括高脂血症、葡萄糖不耐受和胰岛素需求增加，导致胰腺β细胞内质网应激。在正常β细胞中，上调适应性UPR有助于增强ER能力、维持β细胞代偿和预防糖尿病。在遗传易感的β细胞中，内质网适应的抑制以及氧化应激和炎症导致β细胞表型的丧失和β细胞死亡的增加，最终导致2型糖尿病。
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