C9orf72 hexanucleotide repeat associated with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia forms RNA G-quadruplexes

doi:10.1038/srep01016

.2012:2:1016.

doi:10.1038/srep01016。 Epub 2012年12月21日。

C9orf72六核苷酸重复序列与肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆相关形成RNA G-四链体

彼得罗·弗雷塔¹, 莎拉·米兹林斯卡, 安德鲁·尼科尔, 沼泽兹洛, 伊丽莎白·M·C·费舍尔, 加里·帕金森, 阿德里安·艾萨克斯

附属公司

PMID： 23264878
预防性维修识别码：项目经理3527825
内政部： 10.1038/srep01016

C9orf72六核苷酸重复序列与肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆相关形成RNA G-四链体

皮埃特罗·弗雷塔等。科学代表. 2012.

.2012:2:1016.

doi:10.1038/srep01016。 Epub 2012年12月21日。

作者

皮埃特罗·弗雷塔¹, 莎拉·米兹林斯卡, 安德鲁·尼科尔, 米尔·兹洛, 伊丽莎白·M·C·费舍尔, 加里·帕金森, 阿德里安·艾萨克斯

附属

¹伦敦大学学院神经病学研究所神经退行性疾病科，英国伦敦WC1N 3BG皇后广场。

PMID： 23264878
预防性维修识别码：项目经理3527825
内政部： 10.1038/srep01016

摘要

C9orf72基因第一内含子中非编码GGGCC重复序列的大规模扩增是肌萎缩性侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的常见原因。富含G的序列倾向于在RNA和DNA中形成高度稳定的四倍体结构，称为G-四倍体。G-四链体已被证明参与一系列过程，包括端粒稳定性和RNA转录、剪接、翻译和运输。在这里，我们使用NMR和CD光谱表明，C9orf72六核苷酸扩增可以形成稳定的G-四链体，这对ALS和FTD的疾病机制具有深远的意义。

PubMed免责声明

数字

**图1。平行绞合GGGCC RNA G-四链体的示意图。**
（a）四分体由八个氢键（黑线）稳定，金属离子位于中央（橙色圆圈），磷酸盐主干位于侧面（蓝色方块）。（b）四个堆叠G四分体，*反对的*-糖苷扭转角，磷酸盐主链通过由两个胞嘧啶组成的螺旋环排列连接，确保了平行的拓扑结构。

**图2。这个*C9或72*六核苷酸重复序列预计会形成G-四链结构。**
G-四联体预测工具GQRS mapper用于识别整个基因组中潜在的G-四联体形成序列*C9或72*基因组DNA序列，外显子以红色突出显示，GGGGCC以绿色重复。GQRS绘图器提供G评分（以蓝色绘制），表明G-四联体形成的可能性。（a）在*C9或72*来自信号群GRCh37的参考序列对应于三个GGGGCC重复序列和相邻的GGGGC，我们称之为最小值*C9或72*G-四重重复单元（C9Gru）。（b）添加了800个GGGGCC重复序列，这是典型的疾病扩展，导致高G评分的扩展区域。图像改编自QGRS映射器(http://bioinformatics.ramapo.edu/QGRS/index.php). E1a=外显子1a；E1b=外显子1b。

**图3。核磁共振分析*C9或72*GGGCC RNA六核苷酸重复序列显示G-四链体的形成。**
10 mM K退火C9Gru RNA寡核苷酸的1D质子谱₂人事军官₄40 mM KCl缓冲液，pH 7.0，298 K。亚氨基质子区（箭头所示）中10至11.5 ppm之间的峰值对应于四链体的形成。

**图4。CD分析表明，GGGGCC RNA G-四链体结构非常稳定，具有阳离子依赖性和平行取向。**
C9Gru RNA寡核苷酸的CD光谱（4.6μm）在262 nm处出现正峰，在237 nm处出现负峰，这是平行取向G-四重结构的特征。（a）和（b）分别代表温度展开和重折叠光谱，其中RNA寡核苷酸位于KCl 40 mM，K₂人事军官₄10 mM缓冲器。262 nm处的峰值仅在85°C时降低，表明结构非常稳定。LiCl 50 mM，Na中相同RNA的温度展开（c）和重折叠（d）光谱₂人事军官₄10 mM缓冲器。在锂存在下观察到的稳定性降低证实了G-四链体结构的特征性阳离子依赖性⁺离子。

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