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.2012年12月12日;4(164):164ra161。
doi:10.1126/scitranslmed.3004485。

Ser1292自身磷酸化是LRRK2激酶活性的一个指标,并有助于PD突变的细胞效应

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Ser1292自身磷酸化是LRRK2激酶活性的一个指标,并有助于PD突变的细胞效应

盛泽娟等。 科学转化医学. .

摘要

富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因突变是家族性帕金森病(PD)最常见的病因。尽管生化研究表明,某些PD突变在体外使LRRK2的激酶活性升高,但目前还没有直接监测体内LRRK_2激酶活性的方法。我们证明,Ser(1292)上的LRRK2自磷酸化在体内发生,并通过几个家族性PD突变增强,包括N1437H、R1441G/C、G2019S和I2020T。将两个PD突变结合在一起进一步增加Ser(1292)的自动磷酸化。Ser(1292)突变为丙氨酸(S1292A)可改善LRRK2 PD突变对培养的大鼠胚胎初级神经元突起生长的影响。使用以磷酸化Ser(1292)为读数的细胞和药效学分析,我们开发了一种脑穿透性LRRK2激酶抑制剂,该抑制剂在体内阻断Ser(1292)自磷酸化,并在体外减弱LRRK2 PD突变的细胞后果。这些数据表明,Ser(1292)自磷酸化可能是体内LRRK2激酶活性的一个有用指标,并可能有助于某些PD突变的细胞效应。

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