跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

HTTP服务器

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并且被安全地传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
审查
.2013年2月；19(2):74-82.
doi:10.1016/j.molmed.2012.10.011。 Epub 2012年12月5日。

Rho GTPases及其在肿瘤代谢中的作用

克里斯汀·威尔逊 1, 乔恩·埃里克森, 马克·A·安东尼亚克, 理查德·塞里奥
附属公司
审查

Rho GTPases及其在肿瘤代谢中的作用

克里斯汀·威尔逊等。 分子医学动态. 2013年2月.

摘要

最近，在细胞培养和小鼠异种移植中发现小分子968可以阻止癌细胞依赖Rho-GTPase的生长，当968的靶点被发现是线粒体谷氨酰胺酶（GLS1）时，它揭示了Rho-GTP酶和线粒体谷氨酰胺代谢之间惊人的联系。通过Rho GTPases和NF-κB进行的信号转导似乎可以提高癌细胞中线粒体谷氨酰胺酶的活性，从而帮助癌细胞满足其改变的代谢需求。在这里，我们回顾了肿瘤细胞中谷氨酰胺酶激活机制的已知情况，比较了两种不同的谷氨酰胺酶抑制剂的特性，并讨论了谷氨酰胺代谢如何影响癌症进展的最新发现。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
癌细胞进行代谢重新编程。正常细胞中的糖酵解途径（a）用于生成丙酮酸，进入线粒体中的柠檬酸（TCA）循环。在癌细胞（b）中，糖酵化途径的许多酶上调和/或激活，尽管M2丙酮酸激酶活性催化了该途径的倒数第二步，被酪氨酸磷酸化抑制。PKM2产生的丙酮酸优先转化为乳酸（由乳酸脱氢酶催化）。通过上调和/或激活GAC（将谷氨酰胺转化为谷氨酸）和GDH（将谷氨酸转化为α-酮戊二酸），提高谷氨酰胺代谢，对于“喂养”癌细胞中的TCA循环至关重要。缩写：谷氨酸1，葡萄糖转运蛋白1；HK，己糖激酶；磷酸烯醇式丙酮酸；PKM，丙酮酸激酶M；乳酸脱氢酶；PDH、丙酮酸脱氢酶；乙酰辅酶A；蛋白酪氨酸激酶；谷氨酰胺酶C；谷氨酸脱氢酶；αKG，α-酮戊二酸。虚线表示多步骤路径；粗线表示首选和/或加速路径。
图2
图2
Rho GTPase信号转导和NFκB激活。一癌基因HA-tagged Dbl诱导的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）表现出IKBα活性的时间依赖性丧失、NFκB的核移位和NF kb B诱导的转录的启动。b条低血清（1%）中诱导和未诱导HA-Dbl MEF的增殖，以及在存在0.5μM NFκB抑制剂BAY 11-7082或5μM谷氨酰胺酶抑制剂968的情况下抑制生长。
图3
图3
两种GLS1变构抑制剂BPTES和968的比较。一.BPTES的化学结构。b条968的化学结构。c（c）与BPTES结合的人GLS1的X射线晶体学结构，改编自[35，36]。两个BPTES分子在GLS1四聚体的二聚体-二聚体界面结合。d日。968到GAC的分子对接模型，改编自[37]。建议一个968分子结合到GAC二聚体的单体-单体界面上的N-和C-末端形成的疏水囊中。
图4
图4
968的GAC激活和抑制模型。一GAC活化-GAC以二聚体的形式存在，处于非活性状态，活化需要转化为四聚体。这种向活性状态的转变是对无机磷酸盐的反应在体外在癌细胞中，人们认为需要翻译后修饰（例如磷酸化）。968与非活性GAC二聚体结合并阻止其活化。b。实现这一点的一种方法是阻断二聚体到四聚体的转变。c。或者，在968与二聚体GAC结合后，该酶仍然可以过渡到四聚体状态，但不能被激活。d。 体内GAC的翻译后修饰可能有助于刺激二聚体到四聚体的转变，或赋予四聚体活性。968通过破坏GAC被修饰的能力，阻止了细胞中GAC的激活。
图5
图5
高侵袭性形式的人类癌细胞组成性地产生微泡（MV），可转移到构成肿瘤微环境的其他细胞。。将血清缺乏的MDA-MB-231乳腺癌细胞和U87胶质瘤细胞培养物固定，并用组织转谷氨酰胺酶（tTG）抗体染色以标记MV。a。tTG染色细胞的代表性图像。b。肿瘤微环境由癌细胞和正常细胞系（即成纤维细胞）组成。一个癌细胞形成MV并将其从其表面脱落到细胞外空间，然后这些MV可以转移到另一个癌症细胞，刺激受体细胞的生长和存活。MV也可以转移到正常细胞，赋予受体细胞癌细胞的转化特征。
图6
图6
可以使用谷氨酰胺酶抑制剂阻断人类癌细胞中小泡（MV）的形成。对血清缺乏的MDA-MB-231乳腺癌细胞培养物进行处理，或用10μm 968或20μm BPTES处理35小时，然后固定并用组织转谷氨酰胺酶（tTG）抗体染色以标记MV。a。暴露于指定培养条件下的细胞的代表性图像第b.段。不使用或使用谷氨酰胺酶抑制剂处理的MDA-MB-231细胞产生MV的量化。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

  • 靶向线粒体谷氨酰胺酶活性抑制致癌转化。
    Wang JB、Erickson JW、Fuji R、Ramachandran S、Gao P、Dinavahi R、Wilson KF、Ambrosio AL、Dias SM、Dang CV、Cerione RA。 王建军等。 癌细胞。2010年9月14日；18(3):207-19. doi:10.1016/j.ccr.2010.08.009。 癌细胞。2010 PMID：20832749 免费PMC文章。
  • 谷氨酰胺酶：调节癌细胞代谢的热点？
    埃里克森·JW，Cerione RA。 埃里克森·JW等人。 Oncotarget公司。2010年12月；1(8):734-40. doi:10.18632/onctarget.208。 Oncotarget公司。2010 PMID：21234284 免费PMC文章。 审查。
  • 影响癌细胞谷氨酰胺代谢的治疗策略。
    Lukey MJ、Wilson KF、Cerione RA。 Lukey MJ等人。 未来医学化学。2013年9月；5(14):1685-700. doi:10.4155/fmc.13.130。 未来医学化学。2013 PMID：24047273 免费PMC文章。 审查。
  • 癌症药物发现中靶向Rho GTPases的方法。
    林毅、郑毅。 Lin Y等人。 药物研发专家。2015;10(9):991-1010. doi:10.1517/17460441.2015.1058775。Epub 2015年6月18日。 药物研发专家。2015 PMID：26087073 免费PMC文章。 审查。
  • 靶向Rho GTPase信号转导用于癌症治疗。
    Mardilovich K、Olson MF、Baugh M。 Mardilovich K等人。 未来Oncol。2012年2月；8(2):165-77. doi:10.2217/fon.11.143。 未来Oncol。2012 PMID：22335581 审查。
查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Etienne-Manneville S，Hall A.Rho细胞生物学中的GTPases。自然。2002;420:629–635.-公共医学
    1. Vega FM，Ridley AJ。癌细胞生物学中的Rho GTPases。FEBS通讯。2008;582:2093–2101.-公共医学
    1. 埃里克森·JW，Cerione RA。Rho蛋白-鸟嘌呤核苷酸交换因子复合物的结构元素、机制和进化收敛。生物化学。2004;43:837–842.-公共医学
    1. Lin R等。小GTPases Rho、Rac和Cdc42对Dbl转化的具体贡献。生物学杂志。化学。1999;274:23633–23641.-公共医学
    1. Fort P.Rho家族的小GTPases和细胞转化。掠夺。分子亚细胞。《生物学》，1999年；22:159–181.-公共医学