Modifying metabolically sensitive histone marks by inhibiting glutamine metabolism affects gene expression and alters cancer cell phenotype

doi:10.4161/epi.22713

.2012年12月1日；7(12):1413-20.

doi:10.4161电子邮箱22713。 Epub 2012年11月1日。

通过抑制谷氨酰胺代谢修改代谢敏感组蛋白标记影响基因表达并改变癌细胞表型

娜塔莉·辛普森¹, Volodymyr P Tryndyak公司, 玛塔·波格里布纳, 弗雷德里克·贝兰德, 伊戈尔·波格里布尼

附属公司

PMID： 23117580
PMCID公司：项目经理3528696
内政部： 10.4161/epi.22713

通过抑制谷氨酰胺代谢修改代谢敏感组蛋白标记影响基因表达并改变癌细胞表型

娜塔莉·辛普森等。表观遗传学. 2012.

.2012年12月1日；7(12):1413-20.

doi:10.4161电子邮箱22713。 Epub 2012年11月1日。

作者

娜塔莉·辛普森¹, Volodymyr P Tryndyak公司, 玛塔·波格里布纳, 弗雷德里克·贝兰德, 伊戈尔·波格里布尼

附属

¹美国阿肯色州杰斐逊国家毒理学研究中心生化毒理学部。

PMID： 23117580
PMCID公司：项目经理3528696
内政部： 10.4161/epi.22713

摘要

代谢和表观遗传调控机制的相互作用已成为更好地了解癌症发展和进展的焦点。在这项研究中，我们获得了支持先前观察的数据，这些观察表明谷氨酰胺代谢影响人类乳腺癌细胞系中的组蛋白修饰。用谷氨酰胺酶抑制剂化合物968治疗非侵袭性上皮（T-47D和MDA-MB-361）和侵袭性间充质（MDA-MB-231和Hs-578T）乳腺癌细胞系，在所有细胞系中产生细胞毒性，其中在MDA-MB-231乳腺癌细胞中观察到最大的效果。化合物968治疗诱导20个关键癌症相关基因显著下调，其中大多数是抗凋亡和/或促进转移的基因，包括AKT、BCL2、BCL2L1、CCND1、CDKN3、ERBB2、ETS1、E2F1、JUN、KITLG、MYB和MYC。组蛋白H3K4me3是转录激活的标志，在所有这些关键癌症基因的启动子处都减少，只有一个除外。组蛋白H3K4me3在全球和基因特异水平上的减少与SETD1和ASH2L的表达减少相关，这些基因编码组蛋白H3 K4甲基转移酶复合物。此外，已知在凋亡期间下调的其他表观遗传调控基因（如DNMT1、DNMT3B、SETD1和SIRT1）的表达也被化合物968下调。这些基因表达和组蛋白修饰的变化伴随着凋亡的激活，降低了MDA-MB-231细胞对化疗药物阿霉素的侵袭性和耐药性。这项研究的结果为抑制谷氨酰胺代谢引起的细胞毒性与乳腺癌细胞表观基因组改变之间的联系提供了证据，并表明细胞内代谢的改变可以提高表观遗传治疗的效率。

PubMed免责声明

数字

**图1。**化合物968对多种人类乳腺癌细胞系具有细胞毒性。按照“材料和方法”中的描述，用10μM化合物968或二甲基亚砜对照（n=3）处理2和4天后，测定MCF-10A、MDA-MB-361、T-47D、Hs-578T和MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞存活率。存活率是通过剩余968个处理过的细胞数除以剩余存活的二甲基亚砜处理细胞数来确定的。分析分三次进行，误差条表示重复独立实验之间的标准偏差。星号表示与DMSO控制有显著差异；*p<0.05；**p<0.01。

**图2。**化合物968诱导的基因表达下调与相应基因启动子处组蛋白H3K4me3降低相关。(A类)图中显示了MDA-MB-231癌细胞对10μM化合物968（黑条）或DMSO对照（白条）处理2 d后的差异表达基因（折叠变化≥2.0，p<0.05；n=3）。数据表示为化合物968处理细胞中每个基因表达相对于未处理对照细胞中表达的平均折叠变化，其赋值为1。通过将B2-微球蛋白和RPL13A的表达归一化来确定折叠变化。误差条=标准偏差。组蛋白H4K14ac的相对变化(B类)和组蛋白H3K4me3(C类)差异表达基因的启动子。用抗乙酰-睾酮H4赖氨酸16（H4K16ac）、三甲基-孕酮H3赖氨酸4（H3K4me3）或兔IgG的一级抗体进行ChIP分析。用人类癌基因和肿瘤抑制基因EpiTect ChIP PCR阵列（Qiagen）对来自免疫沉淀物和输入DNA的纯化DNA进行qPCR分析。数据以化合物968处理的MDA-MB-231细胞相对于DMSO控制的MDA-MB-231细胞在归一化输入DNA和控制IgG后的折叠变化表示。误差条=SD。星号表示与未处理的对照细胞的差异（折叠变化≥1.5）。

**图3。**的表达式*DNMT1（DNMT1）*,*DNMT3A型*,*DNMT3B公司*,*设置1A*,*ASH2L公司*,*EHMT2型*和*SIRT1公司*DMSO对照组和化合物968处理的MDA-MB-231人乳腺癌细胞中的组蛋白修饰基因。使用来自未经处理和化合物968处理细胞的总RNA来评估*DNMT1（DNMT1）*,*DNMT3A型*,*DNMT3B公司*,*设置1A*,*ASH2L公司*,*EHMT2型*和*SIRT1公司*基因。如“材料和方法”中所述，通过qRT-PCR测定基因表达。数据表示为化合物968处理细胞中每个基因表达相对于相应DMSO对照细胞的平均倍变化，其赋值为1。星号表示与DMSO对照细胞的显著差异（p<0.05）（n=3）

**图4。**化合物968激活MDA-MB-231癌细胞的凋亡，降低侵袭性，并增加药物敏感性。(A类)二甲基亚砜（白条）或化合物968（黑条）处理的MDA-MB-231细胞中caspase 3/7的活性。数据以DMSO处理细胞的百分比变化表示。(B类)DMSO（白条）或化合物968（黑条）处理的MDA-MB-231细胞的细胞侵袭活性。数据显示为用化合物968处理的MDA-MB-231细胞从DMSO处理细胞迁移到膜下表面的百分比变化。(C类)用二甲基亚砜（白条）或化合物968（黑条）处理的MDA-MB-231细胞对阿霉素治疗的敏感性。数据以平均值±标准差（n=3）表示。星号表示与DMSO处理的细胞有显著差异。

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