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.2013年1月24日：8:241-76。
doi:10.1146/annurev-pathol-020712-163930。 Epub 2012年10月22日。

组织修复和纤维化中的宿主反应

杰里米·达菲尔德 1, 马克·路弗, 维克托·桑尼科尔, 托马斯·韦恩
附属公司
审查

组织修复和纤维化中的宿主反应

杰里米·达菲尔德等。 病理学年度回顾. .

摘要

肌成纤维细胞在器官结构之间积聚并产生细胞外基质（ECM）蛋白，包括I型胶原。它们是组织重塑和纤维化的主要“效应”细胞。以前，被称为纤维细胞的白细胞祖细胞和由上皮细胞通过上皮-间充质转化（EMT）产生的肌成纤维细胞被认为是损伤组织中产生ECM的肌成纤维细胞的主要来源。然而，基因命运定位实验表明，间充质衍生细胞（称为常驻成纤维细胞）和周细胞是瘢痕形成肌成纤维细胞的主要前体，而上皮细胞、内皮细胞、，髓系白细胞主要通过产生关键的成纤维细胞因子和促进细胞间通讯来促进纤维形成。来自T细胞、巨噬细胞和其他髓细胞群的大量细胞因子是肌成纤维细胞分化的重要驱动因素。单核细胞衍生的细胞群是纤维化过程的关键调节器：它们在推动纤维化形成的过程中起到刹车的作用，并且可以分解和降解已形成的纤维化。我们讨论了各种重要纤维化疾病中肌成纤维细胞的起源、活化模式和命运，并描述了巨噬细胞活化的调控如何帮助改善纤维化。

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数字

图1
图1
(一)慢性肾脏疾病患者肾脏间质中肌成纤维细胞（MFs）的电子显微镜图像。注意到由于核糖体活性高，这些细胞中粗面内质网丰富，并注意到胶原纤维间质空间显著扩张。缩写：CBM，毛细基底膜；内皮细胞；PTC，肾小管周围毛细血管；TBM，管状基膜。(b条)α-平滑肌肌动蛋白表达MFs的共焦图像(红色)成年病鼠肾脏。缩写：a，微动脉；g、 肾小球。
图2
图2
小鼠正常器官中的间充质细胞。共焦荧光图像显示正常成人肝、肾、肺和心脏，并带有常驻间充质细胞的荧光标记。所有细胞都缺乏白细胞、内皮细胞和上皮细胞的标记物。肾脏图像显示周细胞(绿色)，内皮(红色)，基底膜(蓝色)、和原子核(白色). 肝脏图像显示肝星状细胞标记有抗PDGFR-β（血小板衍生生长因子受体β）抗体(红色)和原子核(蓝色). 心脏图像显示正常肺成纤维细胞被抗PDGFR-β抗体标记(绿色)和SM22(红色). 肺部图像显示肺泡腔有两组基质细胞，其中一组表达Iα1胶原(绿色)和其他PDGFR-β(红色). 比例尺，25μm。图片由德克萨斯大学圣安东尼奥分校的米歇尔·塔尔奎斯特博士转载。
图3
图3
正常成人和损伤肾脏间充质祖细胞的遗传命运定位Foxd1-Cre；Rosa26-Td番茄-R鼠标。(顶部)十字架Foxd1–Cre系列重组酶等位基因Td番茄报告等位基因，由Rosa26位点的通用启动子驱动。大鼠在罗莎仅在已激活的细胞中定位福克斯1在肾发生中。(底部)正常成人肾脏的肾皮质共聚焦图像显示大量血管周围细胞，这些细胞共同表达血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）。肾小动脉的血管平滑肌细胞也来源于Foxd1祖细胞，在正常肾脏中共表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）中间丝，但没有Foxd1来源的周细胞(箭头)或血管周围成纤维细胞(箭头)表达α-SMA。肾损伤[图示为单侧输尿管梗阻（UUO）第7天]时，周细胞和血管周围成纤维细胞群扩张并继续表达PDGFR-β。然而，间质Foxd1祖细胞衍生细胞的整个扩增群体共存α-SMA，α-SMA是将这些细胞定义为肌成纤维细胞的标记。缩写：a，微动脉；绿色荧光蛋白。
图4
图4
肾周细胞：定义、功能和对细胞因子的反应。(一)附着在内皮细胞（EC）上的PC，部分嵌入毛细血管基底膜的复制物中。注意PC过程（Pp）和细胞体在几个不同位置与EC的具体连接。(b条)正常人肾皮质的电子显微镜图像。图示为管周毛细血管（PTC），其中可见内皮细胞和PC或Pp。小管基底膜清晰可见。请注意挂接和插接过程(箭头)位于右上角。(c（c）)PC附着在正常小鼠肾脏的内皮细胞上，但仅在梗阻性损伤开始后24小时（有丝分裂前），PC从内皮细胞分离、扩散和迁移。(d日)三维（3D）胶原蛋白凝胶中的PC显示出延长10多个细胞体长度的长细胞质过程。(e（电子）)3D胶原蛋白凝胶中的PC通过附着在由内皮细胞组成的毛细血管上而聚集并结合。(（f）)在明胶基质上培养的肾脏PC，染色以检测α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。注意，在对照条件下，PC表现出弱的α-SMA表达和许多长细突起和伸长，但在暴露于转化生长因子（TGF）-β24小时后，PC改变形状、扩散、失去长胞质突起、上调α-SMA并显示出明显的胞质丝。比例尺，25μm。缩写：2D、2D；毛细管基膜；红细胞，红细胞。
图5
图5
疾病刺激引起的周细胞激活模式（基于肾损伤）。作为对损伤的反应，周细胞被激活并与毛细血管分离。这一过程需要内皮细胞和周细胞之间的双向信号传导。上皮细胞也可以向周细胞发出信号，周细胞是否向上皮细胞发出信号尚不清楚。在持续损伤的情况下，活化周细胞增殖、迁移并激活赋予其肌成纤维细胞表型的基因，包括病理基质基因、收缩机制和免疫反应基因的上调表达。这一过程导致病理性基质沉积在虚拟间质空间；炎症细胞募集；内皮细胞周细胞覆盖范围的丧失，导致内皮细胞不稳定，进而导致血管生成障碍，并可能导致内皮细胞稀疏。缩写：CBM，毛细基膜。
图6
图6
单核细胞/巨噬细胞激活途径参与纤维化进展和消退。单核细胞被招募到组织损伤部位，并根据损伤部位的细胞外环境分化为不同的特化效应巨噬细胞群。这些不同的效应细胞群对纤维化的发生、传播和消退具有显著不同的影响。(左侧)单核细胞通过分化为M1型巨噬细胞促进纤维化的发生，这些巨噬细胞释放细胞因子和活性氧物种（ROS），导致额外的局部组织损伤，并促进肌成纤维细胞对凋亡的抵抗。(居中)单核细胞通过分化为调节性巨噬细胞（M规则)通过局部产生白细胞介素（IL）-10和/或精氨酸酶-1，使肌成纤维细胞失活并抑制M1和M2型巨噬细胞。(赖特)单核细胞通过分化为纤维前（M2a-like）巨噬细胞和纤维细胞促进纤维化疾病的进展，纤维细胞产生各种成纤维细胞刺激生长因子和细胞因子。缩写：CTGF，结缔组织生长因子；损伤相关分子模式；干扰素；M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；MCP，单核细胞趋化蛋白；基质金属蛋白酶；PAMP，病原相关分子模式；血小板衍生生长因子；金属蛋白酶组织抑制剂TIMP；转化生长因子；肿瘤坏死因子；血管内皮生长因子。
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