CSK regulatory polymorphism is associated with systemic lupus erythematosus and influences B-cell signaling and activation

doi:10.1038/ng.2439

.2012年11月；44(11):1227-30.

doi:10.1038/ng.2439。 Epub 2012年10月7日。

CSK调节多态性与系统性红斑狼疮相关并影响B细胞信号传导和活化

附属公司

PMID： 23042117
预防性维修识别码：项目经理3715052
内政部： 10.1038/纳克.2439

CSK调节多态性与系统性红斑狼疮相关并影响B细胞信号传导和活化

纳塔利·曼贾雷兹·奥杜尼奥等。自然基因. 2012年11月.

.2012年11月；44(11):1227-30.

doi:10.1038/ng.2439。 Epub 2012年10月7日。

附属

¹美国纽约州曼哈塞特北海岸长岛犹太人芬斯坦医学研究所自身免疫和肌肉骨骼疾病中心。

PMID： 23042117
预防性维修识别码：项目经理3715052
内政部： 10.1038/纳克.2439

摘要

c-Src酪氨酸激酶Csk与细胞内磷酸酶Lyp（由PTPN22编码）发生物理相互作用，并可以改变淋巴细胞中下游Src激酶（如Lyn）的激活状态。我们确定了CSK与系统性红斑狼疮（SLE）的相关性，并将其定位为内含子多态性rs34933034（比值比（OR）=1.32；P=1.04×10（-9））。该SNP的风险等位基因与CSK表达增加和Lyn抑制性磷酸化增强有关。在风险等位基因携带者中，与非风险单倍型个体相比，B细胞受体（BCR）介导的成熟B细胞活化增加，血浆免疫球蛋白M（IgM）浓度也更高。此外，由于晚期移行细胞在选择机制所针对的阶段中的扩张，风险等位基因携带者脐血中的移行B细胞比例增加了一倍。这表明Lyp-Csk复合物增加了B细胞在多个成熟和激活点对狼疮的易感性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性金融利益

T.W.B.和R.R.G.是Genentech的全职员工。

数字

图1
的遗传结构*CSK公司*轨迹。（a）*CSK公司*跨越垂直框所示的14个外显子。该图显示了哺乳动物之间的序列同源性，高度保守区域显示为峰值（摘自基因组.ucsc.edu). 水平条突出显示了为测序选择的保守区域。测序的第一个保守区域下方的垂直记号显示了变异体rs34933034的位置(). （b） SNP标记物与SLE的相关性研究；约80000bp的区域围绕*CSK公司*轨迹如图所示。利用1000个基因组数据插补SNP。灰色区域突出显示*CSK公司*基因。许多与SLE有中间关联的标记标记为B单倍型。所示标记要么是插补（●），要么是在一些样本中进行基因分型，而在其他样本中进行插补（○）。箭头指向rs8033381，它是标记B单倍型的许多标记之一，（c）在条件处理rs34933034后，所有的关联信号都位于*CSK公司*基因被消除。（d） rs8033381上的条件处理仍然显示与rs34933034的关联信号。（e） LD热图（r²)SLE相关标记*CSK公司*该基因揭示了欧洲血统受试者的单一主要单倍型阻滞。注意下面的r²对于带有此块（r）的rs3493303²~ 0.5). （f）主要的单倍型*CSK公司*显示了欧洲对照中的基因座及其频率。

公式图像 — 图1
的遗传结构*CSK公司*轨迹。（a）*CSK公司*跨越垂直框所示的14个外显子。该图显示了哺乳动物之间的序列同源性，高度保守区域显示为峰值（摘自基因组.ucsc.edu). 水平条突出显示了为测序选择的保守区域。测序的第一个保守区域下方的垂直记号显示了变异体rs34933034的位置(). （b） SNP标记物与SLE的相关性研究；约80000bp的区域围绕*CSK公司*轨迹如图所示。利用1000个基因组数据插补SNP。灰色区域突出显示*CSK公司*基因。许多与SLE有中间关联的标记标记为B单倍型。所示标记要么是插补（●），要么是在一些样本中进行基因分型，而在其他样本中进行插补（○）。箭头指向rs8033381，它是标记B单倍型的许多标记之一，（c）在条件处理rs34933034后，所有的关联信号都位于*CSK公司*基因被消除。（d） rs8033381上的条件处理仍然显示与rs34933034的关联信号。（e） LD热图（r²)SLE相关标记*CSK公司*该基因揭示了欧洲血统受试者的单一主要单倍型阻滞。注意下面的r²对于带有此块（r）的rs3493303²~ 0.5). （f）主要的单倍型*CSK公司*显示了欧洲对照中的基因座及其频率。

图2
*CSK公司*淋巴细胞亚群的表达各不相同，并且与*CSK公司*基因型。（a）门控策略用于区分单核细胞和T细胞（上面板）以及B细胞亚群（下面板）。（b）*CSK公司*当外周B细胞从过渡细胞成熟为记忆细胞时，其表达降低（p=0.030，Kruskal-Wallis检验）。*CSK公司*外周血T细胞的表达较低（p=0.0047，五个细胞亚群之间的Kruskal-Wallis检验）。（c）在幼稚B细胞中，rs34933034风险等位基因（A）与*CSK公司*表达（分析29名受试者，Kruskal-Wallis测试）。如（a）所示，通过细胞分类从外周单核细胞中分离出细胞亚群。用qPCR对从非基因型献血者（b）或单倍型匹配GaP受试者（c）的单个核细胞分离的亚群RNA合成的cDNA进行表达分析，水平条标记数值的中位数。

图3
这个*CSK公司*风险等位基因与磷酸-Lyn增加相关₅₀₈增强成熟B细胞的活化。（a）用流式细胞术在单倍型匹配GaP供体纯合rs34933034变异体任一等位基因的幼稚B细胞中测定磷酸化酪氨酸508；显示了风险（粗体）和非风险（阴影）对象的轮廓，细线显示了同型控制；（b）佩林₅₀₈CSK风险等位基因携带者。佩林₅₀₈将其归一化为每日平均值（n=27，p=0.0136，Mann-Whitney检验，见多重比较后的校正方法，补充图1，Kruskal-Wallis检验p=0.0569）。（c）钙动员的代表性实验。在用抗IgM（Fab′）激活前，读取基础钙40秒₂记录至少6分钟后，将离子霉素用作钙动员的阳性对照，并且基因型之间没有差异（数据未显示）。（d）来自11个不同“B”单倍型捐赠者的数据被归一化为一个无风险（GG）受试者，以便在四个单独的实验日中进行比较。图中显示了前90秒曲线下的面积（4分钟时的类似结果）（见统计分析方法）。（e） 42名B单倍型纯合受试者的IgM血浆水平，Kruskal-Wallis试验。在每幅图中，水平线表示中间值。

图4
这个*CSK公司*危险等位基因与脐血中过渡期B细胞的扩增有关。（a） B细胞由CD19定义⁺门（CD3/CD14/CD16除外）；移行细胞被定义为CD38^你好，CD10^你好通过获得IgD，将移行细胞进一步分为早期和晚期，并降低晚期移行B细胞的CD10。该图显示了每个纯合基因型的代表图。（b）与杂合子相比，纯合风险等位基因携带者CD19室中的过渡细胞百分比显著高于杂合子，与野生型纯合子个体相比，其趋势相似（n=27，Kruskal-Wallis检验）。（c）在移行细胞中，携带风险等位基因的个体中晚期移行细胞室扩大（Kruskal-Wallis试验）。水平线表示中间带。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

Lyn、狼疮和（B）淋巴细胞，关于免疫中激酶信号的临界平衡的课程。
Brodie EJ、Infantino S、低MSY、Tarlinton DM。 Brodie EJ等人。前免疫。2018年3月1日；9:401. doi:10.3389/fimmu.2018.00401。2018年eCollection。前免疫。2018 PMID：29545808 免费PMC文章。审查。
自身免疫相关PTPN22 R620W变异可降低抑制性酪氨酸残基上淋巴磷酸酶的磷酸化。
Fiorillo E、OrrüV、Stanford SM、Liu Y、Salek M、Rapini N、Schenne AD、Saccucci P、Delogu LG、Angelini F、Manca Bitti ML、Schmedt C、Chan AC、Acuto O、Bottini N。 Fiorillo E等人。生物化学杂志。2010年8月20日；285(34):26506-18. doi:10.1074/jbc。M10.11104。Epub 2010年6月9日。生物化学杂志。2010 PMID：20538612 免费PMC文章。
人类自身免疫中的蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN22。
Vang T、Miletic AV、Bottini N、Mustelin T。 Vang T等人。自身免疫。2007年9月；40(6):453-61. doi:10.1080/08916930701464897。自身免疫。2007 PMID：17729039 审查。
系统性红斑狼疮患者B淋巴细胞中脂筏相关近端信号转导和CD45酪氨酸磷酸酶易位的改变。
Flores-Borja F、Kabouridis PS、Jury EC、Isenberg DA、Mageed RA。 Flores-Borja F等人。大黄性关节炎。2007年1月；56(1):291-302. doi:10.1002/art.22309。大黄性关节炎。2007 PMID：17195233
Csk通过B细胞抗原受体进行信号转导的功能分析。
Hata A、Sabe H、Kurosaki T、Takata M、Hanafusa H。 Hata A等人。分子细胞生物学。1994年11月；14（11）：7306-13。doi:10.1128/mcb.14.11.7306-7313.1994年。分子细胞生物学。1994 PMID：7935444 免费PMC文章。

查看所有类似文章

引用人

基于DNA甲基化的新疆黄牛牛呼吸道疾病易感基因鉴定。
曹H，方C，刘LL，Farnir F，刘WJ。 Cao H等人。国际分子科学杂志。2024年4月30日；25(9):4928. doi:10.3390/ijms25094928。国际分子科学杂志。2024 PMID：38732144 免费PMC文章。
B-1a细胞，而非边缘区B细胞，与Lyn-/-小鼠自身反应性血浆细胞的积累有关。
Ottens K、Schneider J、Satterthwaite AB。 Ottens K等人。免疫视界。2024年1月1日；8(1):47-56. doi:10.4049/免疫水平.2300089。免疫视界。2024 PMID：38189742 免费PMC文章。
蛋白质组分析确定活动性系统性红斑狼疮患者的亚组。
Su KYC、Reynolds JA、Reed R、Da Silva R、Kelsall J、Baricevic-Jones I、Lee D、Whetton AD、Geifman N、McHugh N、Bruce IN；MASTERPLANS和BILAG-BR财团。 Su KYC等人。临床蛋白质组学。2023年7月29日；20(1):29. doi:10.1186/s12014-023-09420-1。临床蛋白质组学。2023 PMID：37516862 免费PMC文章。
Tβ表达的B细胞有助于Lyn的自身反应性浆细胞池^-/-老鼠。
Ottens K、Schneider J、Satterthwaite AB。 Ottens K等人。欧洲免疫学杂志。2023年8月；53（8）：e2250300。doi:10.1002/eji.202250300。Epub 2023年5月14日。欧洲免疫学杂志。2023 PMID：37134326
酪氨酸蛋白激酶CSK对细胞凋亡的调节。
Fortner A、Chera A、Tanca A、Bucur O。 Fortner A等人。前细胞开发生物学。2022年12月12日；10点07分8180秒。doi:10.3389/fcell.2022.1078180。eCollection 2022年。前细胞开发生物学。2022 PMID：36578781 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Cho JH，Gregersen PK。人类自身免疫疾病的基因组学和多因素性质。《新英格兰医学杂志》。2011;365:1612–1623。-公共医学
1. Liston A、Lesage S、Gray DHD、Boyd RL、Goodnow CC。T细胞耐受性的遗传损伤和自身免疫阈值。免疫学评论。2005;204:87–101.-公共医学
1. Hom G等。系统性红斑狼疮与C8orf13-BLK和ITGAM-ITGAX的相关性。NEJM公司。2008;358:900–909.-公共医学
1. Nath SK等。整合素-αM（由ITGAM编码）中的一种非同义功能变体与系统性红斑狼疮相关。自然遗传学。2008;40:152–154.-公共医学
1. Levinson NM、Seeliger MA、Cole PA、Kuriyan J.通过其灭活剂Csk识别c-Src的结构基础。单元格。2008;134:124–134.-项目管理咨询公司-公共医学

联机方法参考

1. Thorburn CM等。多民族队列中PDCD1基因变异与系统性红斑狼疮风险和临床表现的相关性。基因和免疫。2007;8:279–287.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Criswell LA等人，《多重自身免疫疾病遗传学联合会（MADGC）收集的家族分析：PTPN22 620W等位基因与多重自身免疫表型的关联》。美国人类遗传学杂志。2005;76:561–571.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Graham RR等。一种常见的干扰素调节因子5（IRF5）单倍型调节剪接和表达，并与系统性红斑狼疮风险增加相关。自然遗传学。2006;38:550–555.-公共医学
1. 坎宁安·格雷厄姆·DS等。NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1和TYK2与系统性红斑狼疮的相关性。公共科学图书馆-遗传学。2011;7:e1002341。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Plenge RM等。TRAF1-C5作为类风湿关节炎的风险位点——一项全基因组研究。NEJM公司。2007;357:1199–1209.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Cho JH，Gregersen PK。人类自身免疫疾病的基因组学和多因素性质。《新英格兰医学杂志》。2011;365:1612–1623。-公共医学

[2] Cho JH，Gregersen PK。人类自身免疫疾病的基因组学和多因素性质。《新英格兰医学杂志》。2011;365:1612–1623。-公共医学

[3] Liston A、Lesage S、Gray DHD、Boyd RL、Goodnow CC。T细胞耐受性的遗传损伤和自身免疫阈值。免疫学评论。2005;204:87–101.-公共医学

[4] Liston A、Lesage S、Gray DHD、Boyd RL、Goodnow CC。T细胞耐受性的遗传损伤和自身免疫阈值。免疫学评论。2005;204:87–101.-公共医学

[5] Hom G等。系统性红斑狼疮与C8orf13-BLK和ITGAM-ITGAX的相关性。NEJM公司。2008;358:900–909.-公共医学

[6] Hom G等。系统性红斑狼疮与C8orf13-BLK和ITGAM-ITGAX的相关性。NEJM公司。2008;358:900–909.-公共医学

[7] Nath SK等。整合素-αM（由ITGAM编码）中的一种非同义功能变体与系统性红斑狼疮相关。自然遗传学。2008;40:152–154.-公共医学

[8] Nath SK等。整合素-αM（由ITGAM编码）中的一种非同义功能变体与系统性红斑狼疮相关。自然遗传学。2008;40:152–154.-公共医学

[9] Levinson NM、Seeliger MA、Cole PA、Kuriyan J.通过其灭活剂Csk识别c-Src的结构基础。单元格。2008;134:124–134.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Levinson NM、Seeliger MA、Cole PA、Kuriyan J.通过其灭活剂Csk识别c-Src的结构基础。单元格。2008;134:124–134.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

CSK调节多态性与系统性红斑狼疮相关并影响B细胞信号传导和活化

附属

CSK调节多态性与系统性红斑狼疮相关并影响B细胞信号传导和活化

作者

附属

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

联机方法参考

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

联机方法参考

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他