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.2012年10月；2(10):881-98.
doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0345。 Epub 2012年9月25日。

癌细胞代谢：一个标志，多个方面

杰森·坎托 1, 大卫·M·萨巴蒂尼
附属公司
审查

癌细胞代谢：一个特征，多张脸

杰森·坎托等。 癌症迪斯科. 2012年10月.

摘要

癌细胞必须重组细胞代谢以满足生长和增殖的需要。尽管许多代谢改变与正常增殖细胞中的代谢改变大体相似，但在癌症中，它们是由遗传损伤和非遗传因素（如肿瘤微环境）的组合异常驱动的。然而，肿瘤代谢改变的单一模型并不能描述支持细胞生长的代谢变化的总和。相反，癌细胞代谢程序中这种变化的多样性可以通过什么方式决定增殖重组的驱动，也可以在细胞的代谢依赖性中引入异质性。更好地理解这种异质性可能有助于开发和优化针对肿瘤代谢的治疗策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者透露没有潜在的利益冲突。

数字

图1
图1。代谢：静止细胞与增殖细胞
正常静息细胞利用分解代谢来满足体内平衡的能量需求。这一需求是通过脂肪酸氧化和葡萄糖的氧化代谢来满足的。然而，增殖细胞必须重新调整其代谢程序，以不仅满足各种能量需求，还满足大分子生物合成（核苷酸、脂质、蛋白质）的合成代谢需求，以及维持氧化还原平衡。在生长因子介导的刺激下，增殖细胞增加了对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取，这两种物质是细胞生长的两种主要底物。实心箭头表示细胞摄取增加。
图2
图2。葡萄糖和谷氨酰胺燃料增殖
增殖细胞必须满足三种代谢需求：（i）生物能量学，（ii）大分子生物合成，和（iii）氧化还原维持。这些细胞的代谢程序以葡萄糖和谷氨酰胺的摄取增加以及随后利用这两种底物支持细胞生长为标志。大多数输入的葡萄糖通过有氧糖酵解代谢为乳酸，尽管这一过程相对于氧化代谢而言是一种效率低得多的ATP生成方式。然而，葡萄糖优先分解为乳酸允许增殖细胞将各种糖酵解中间产物（蓝点）分流到支持额外代谢需求的分支合成代谢途径。谷氨酰胺是核苷酸和各种非必需氨基酸生物合成的氮源。此外，谷氨酰胺是补充TCA循环中间产物（绿点）的重要碳源，这些中间产物在增殖过程中被转移到各种合成代谢途径。更多细节见正文。G6P–葡萄糖-6-磷酸。F6P–果糖-6-磷酸。GADP–3-磷酸甘油醛。DHAP–磷酸二羟基丙酮。3PG–3-磷酸甘油酯。αKG–α-酮戊二酸。OAA–草酰乙酸。N-核苷酸生物合成。L-脂质生物合成。AA–氨基酸生物合成。
图3
图3。调节新陈代谢的信号和转录机制
答：。PI3K/Akt轴可以在RTK激活的下游激活，也可以作为激活Ras的下游效应器激活。PTEN是PI3K/Akt通路的负调控因子。mTORC1可在Akt介导的两种mTORC2抑制剂之一的磷酸化后激活：TSC2（TSC1-TSC2复合物的一部分）或PRAS40。相反，mTORC1活性可以通过AMPK介导的TSC2或RAPTOR磷酸化被抑制。最后，氨基酸可以通过调节Rag GTPases的核苷酸负载状态来激活mTORC1，Rag GTPases与Rag C或Rag D形成由RagA或RagB组成的专性异二聚体。对mTORC2的氨基酸依赖性激活和该途径的其他分子组分的进一步描述在其他地方进行了综述（41）。AMPK本身被上游激酶LKB1激活。mTORC1依赖性翻译的下游靶点包括转录因子HIF-1、Myc和SREBP-1。在常氧条件下，VHL抑制HIF-1的稳定。p53在代谢控制中也具有多方面的作用，包括参与AMPK的正反馈回路。RTK–受体酪氨酸激酶。PTEN–磷酸酶和张力蛋白同源物。PI3K–磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶。LKB1–肝激酶B1。AMPK–AMP活化蛋白激酶。TSC-结节性硬化综合征。mTOR–雷帕霉素的机械靶点。VHL–冯·希佩尔·林道。SREBP–固醇调节元件结合蛋白。HIF–低氧诱导因子。B。HIF诱导各种葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，并促进丙酮酸向乳酸的流动。Myc以与HIF相似的方式影响葡萄糖代谢。此外，Myc刺激谷氨酰胺转运蛋白的表达，并促进线粒体生物发生和谷氨酰胺碳进入TCA循环。SREBP-1诱导参与脂肪酸合成的几个基因的表达。p53通过抑制葡萄糖转运蛋白和糖酵解活性影响葡萄糖代谢，同时也通过转录促进氧化磷酸化。Akt促进葡萄糖转运蛋白的膜移位和各种糖酵解和脂肪酸合成酶的激活。虚线箭头：转录介导效应C、。信号和转录网络的各种成分在遗传上可以表现为致癌基因（红色）或抑癌基因（绿色），从而能够解除（B）中描述的代谢调节。
图3
图3。调节新陈代谢的信号和转录机制
答：。PI3K/Akt轴可以在RTK激活的下游激活，也可以作为激活Ras的下游效应器激活。PTEN是PI3K/Akt通路的负调控因子。mTORC1可在Akt介导的两种mTORC2抑制剂之一的磷酸化后激活：TSC2（TSC1-TSC2复合物的一部分）或PRAS40。相反，mTORC1活性可以通过AMPK介导的TSC2或RAPTOR磷酸化被抑制。最后，氨基酸可以通过调节Rag GTPases的核苷酸负载状态来激活mTORC1，Rag GTPases与Rag C或Rag D形成由RagA或RagB组成的专性异二聚体。对mTORC2的氨基酸依赖性激活和该途径的其他分子组分的进一步描述在其他地方进行了综述（41）。AMPK本身被上游激酶LKB1激活。mTORC1依赖性翻译的下游靶点包括转录因子HIF-1、Myc和SREBP-1。在常氧条件下，VHL抑制HIF-1的稳定。p53在代谢控制中也具有多方面的作用，包括参与AMPK的正反馈回路。RTK–受体酪氨酸激酶。PTEN–磷酸酶和紧张素同源物。PI3K–磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶。LKB1–肝激酶B1。AMPK–AMP激活的蛋白激酶。TSC-结节性硬化综合征。mTOR–雷帕霉素的机械靶点。VHL–冯·希佩尔·林道。SREBP–固醇调节元件结合蛋白。HIF–低氧诱导因子。B。HIF诱导各种葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，并促进丙酮酸向乳酸的流动。Myc以与HIF相似的方式影响葡萄糖代谢。此外，Myc刺激谷氨酰胺转运体的表达，促进线粒体的生物生成和谷氨酰胺碳进入TCA循环。SREBP-1诱导参与脂肪酸合成的几个基因的表达。p53通过抑制葡萄糖转运蛋白和糖酵解活性影响葡萄糖代谢，同时也通过转录促进氧化磷酸化。Akt促进葡萄糖转运蛋白的膜移位和各种糖酵解和脂肪酸合成酶的激活。虚线箭头：转录介导的效应C、。信号和转录网络的各种成分在遗传上可以表现为致癌基因（红色）或抑癌基因（绿色），从而能够解除（B）中描述的代谢调节。
图3
图3。调节新陈代谢的信号和转录机制
答：。PI3K/Akt轴可以在RTK激活的下游激活，也可以作为激活Ras的下游效应器激活。PTEN是PI3K/Akt通路的负调控因子。mTORC1可在Akt介导的两种mTORC2抑制剂之一的磷酸化后激活：TSC2（TSC1-TSC2复合物的一部分）或PRAS40。相反，mTORC1活性可以通过AMPK介导的TSC2或RAPTOR磷酸化被抑制。最后，氨基酸可以通过调节Rag GTPases的核苷酸负载状态来激活mTORC1，Rag GTPases与Rag C或Rag D形成由RagA或RagB组成的专性异二聚体。对mTORC2的氨基酸依赖性激活和该途径的其他分子组分的进一步描述在其他地方进行了综述（41）。AMPK本身被上游激酶LKB1激活。mTORC1依赖性翻译的下游靶点包括转录因子HIF-1、Myc和SREBP-1。在常氧条件下，VHL抑制HIF-1的稳定。p53在代谢控制中也具有多方面的作用，包括参与AMPK的正反馈回路。RTK–受体酪氨酸激酶。PTEN–磷酸酶和张力蛋白同源物。PI3K–磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶。LKB1–肝激酶B1。AMPK–AMP激活的蛋白激酶。TSC–结节性硬化综合征。mTOR–雷帕霉素的机械靶点。VHL–冯·希佩尔·林道。SREBP–固醇调节元件结合蛋白。HIF–低氧诱导因子。B。HIF诱导各种葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，并促进丙酮酸向乳酸的流动。Myc以与HIF相似的方式影响葡萄糖代谢。此外，Myc刺激谷氨酰胺转运蛋白的表达，并促进线粒体生物发生和谷氨酰胺碳进入TCA循环。SREBP-1诱导参与脂肪酸合成的几个基因的表达。p53通过抑制葡萄糖转运蛋白和糖酵解活性影响葡萄糖代谢，同时也通过转录促进氧化磷酸化。Akt促进葡萄糖转运蛋白的膜移位和各种糖酵解和脂肪酸合成酶的激活。虚线箭头：转录介导效应C、。信号和转录网络的各种成分在遗传上可以表现为致癌基因（红色）或抑癌基因（绿色），从而能够解除（B）中描述的代谢调节。
图4
图4。代谢酶作为致癌基因或肿瘤抑制剂
答：。SDH和FH在特定癌症中可以作为肿瘤抑制因子发挥遗传作用。SDH或FH失活突变引起的琥珀酸或富马酸积累通过竞争性抑制PHD增强HIF1的异常稳定。IDH突变体出现在部分胶质瘤、急性髓细胞白血病和软骨肉瘤中。这些突变体获得了一种新形态的酶活性，能够将αKG转化为2HG，这可以通过竞争性抑制各种αKG依赖的双加氧酶（包括TET2 DNA羟化酶和JmjC组蛋白去甲基酶）来损害正常的表观遗传调控。最近的证据表明，2HG也可以促进HIF1降解，琥珀酸和富马酸积累也可能抑制各种α-KG-依赖性加氧酶。进一步研究2HG的病理生理作用可能揭示其功能作用的上下文依赖性。SDH–琥珀酸脱氢酶。FH–富马酸水合酶。HIF–低氧诱导因子。PHD–脯氨酰羟化酶。αKG–α-酮戊二酸。2HG–2-羟基戊二酸。B。PHGDH在部分恶性乳腺和黑色素瘤细胞中升高。这种升高促进葡萄糖流入丝氨酸生物合成途径。在那些酶表达升高的细胞系中抑制PHGDH会导致细胞增殖和丝氨酸合成的强烈下降。此外，在这些PHGDH过度表达细胞中，丝氨酸途径负责近50%的谷氨酸到αKG的净转化，以实现谷氨酸驱动的补体。GLDC在NSCLC细胞的TIC群体中过度表达。抑制GLDC有效地减少了TIC的增殖。在这些细胞中由GLDC表达增强驱动的改变中，嘧啶生物合成增加，这使得这些细胞对低剂量抗代谢甲氨蝶呤治疗特别敏感。PHGDH–3-磷酸甘油脱氢酶。GLDC–甘氨酸脱羧酶。非小细胞肺癌。TIC–肿瘤起始细胞。
图4
图4。代谢酶作为致癌基因或肿瘤抑制剂
答：。SDH和FH在特定癌症中可以作为肿瘤抑制因子发挥遗传作用。SDH或FH失活突变引起的琥珀酸或富马酸积累通过竞争性抑制PHD增强HIF1的异常稳定。IDH突变体出现在部分胶质瘤、急性髓细胞白血病和软骨肉瘤中。这些突变体获得了一种新形态的酶活性，能够将αKG转化为2HG，这可以通过竞争抑制各种αKG依赖性双加氧酶（包括TET2 DNA羟化酶和JmjC组蛋白去甲基化酶）来损害正常的表观遗传学调节。最近的证据表明，2HG也可以促进HIF1降解，琥珀酸和富马酸积累也可能抑制各种α-KG依赖性双氧酶。进一步研究2HG的病理生理作用可能揭示其功能作用的上下文依赖性。SDH–琥珀酸脱氢酶。FH–富马酸水合酶。HIF–低氧诱导因子。PHD–脯氨酰羟化酶。αKG–α-酮戊二酸。2HG–2-羟基戊二酸。B。PHGDH在部分恶性乳腺和黑色素瘤细胞中升高。这种升高促进葡萄糖流入丝氨酸生物合成途径。在那些酶表达升高的细胞系中抑制PHGDH会导致细胞增殖和丝氨酸合成的强烈下降。此外，在这些PHGDH过度表达细胞中，丝氨酸途径负责近50%的谷氨酸到αKG的净转化，以实现谷氨酸驱动的补体。GLDC在NSCLC细胞的TIC群体中过度表达。抑制GLDC有效地减少了TIC的增殖。在这些细胞中GLDC表达增强引起的变化中，嘧啶生物合成增加，这使得这些细胞对低剂量甲氨蝶呤抗代谢药物的治疗特别敏感。PHGDH–3-磷酸甘油脱氢酶。GLDC–甘氨酸脱羧酶。非小细胞肺癌。TIC–肿瘤起始细胞。
图5
图5。肿瘤代谢研究工具的应用与集成
开发和整合组学级联的各种成分可以为肿瘤代谢研究提供新的深度。此外，这些方法不仅可以用于询问培养中的细胞系，还可以与体内用于更好地模拟人类新陈代谢的系统。
图6
图6。释放代谢多样性
肿瘤细胞新陈代谢重组的共同点是，改变和适应的总和最终必须提供支持细胞增殖各种需求的手段。然而，增殖解决方案产生于对遗传和非遗传决定因素的某些组合的综合反应，而这些决定因素又决定了特定肿瘤细胞的精确代谢特征和依赖性。对这种异质性的更好理解应该促进治疗策略的持续发展，在实现最大治疗窗口的同时，最好地利用代谢负债。
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