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.2012年9月13日；489(7415):220-30.
doi:10.1038/nature11550。

人类肠道微生物群的多样性、稳定性和恢复力

凯瑟琳·洛祖波内 1, 杰西·斯托姆鲍, 杰弗里·戈登, 珍妮特·詹森, 罗布·奈特
附属公司
审查

人类肠道微生物群的多样性、稳定性和恢复力

凯瑟琳·罗祖朋等。 自然. .

摘要

数以万亿计的微生物栖息在人类肠道中，形成一个复杂的生态群落，通过其集体代谢活动和宿主相互作用影响正常生理学和疾病易感性。了解肠道微生物群组成和功能变化的基础因素将有助于设计针对肠道微生物群的治疗方法。这一目标是艰巨的。肠道微生物群极其多样，个体之间存在差异，并且可能随时间波动，尤其是在疾病和早期发育期间。从生态学角度观察微生物群落，可以深入了解如何在临床治疗中以微生物群落为目标来促进健康。

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数字

图1
图1。维护肠道微生物草坪
维持健康的微生物群落在某些方面就像草坪护理：抗生素等严重干预措施可能会使生态系统恢复到裸露状态，需要从头开始重建。虽然许多人可以自然恢复，但这并不是必然的，而且适应受干扰的生态系统的“杂草”物种经常会野生。在这篇综述中，我们讨论了几种当前的生态系统恢复策略：益生菌（与一些定义明确的“有益微生物”重新交配）、益生元（添加被认为特别促进有益微生物生长的化合物）、，和粪便细菌治疗（移植整个微生物生态系统，例如从粪便样本中移植）。这些策略类似于分别使用草坪种子、草坪食物和草皮。另一个未显示的策略是使用针对微生物群落中不受欢迎的成员的特定药物，如窄谱抗生素。尽管我们正在开始了解健康微生物群落的样子，并认识到杂草的迹象，但我们对改变微生物群落的哪些策略最有效，以及预测哪种策略对特定个体最有效的认识仍处于初级阶段。
图2
图2。用于理解微生物群落组成和功能多样性的工具，以及用于生成关于功能重要基因的假设以及如何调节代谢表型的工具
从粪便样本中提取的DNA可以通过系统发育信息基因（通常为SSU rRNA）的靶向测序或所有基因的随机测序进行评估。来自培养分离物的基因组序列通过指示哪些物种包含哪些基因，从而将这两个数据集联系在一起。因此，随着更多菌株测序工作的开展，参考基因组的数量不断增加，Shotgun宏基因组数据更为有用。SSU rRNA基因序列在系统发育树中相互关联非常有用，因为相关的门型（由序列相似性定义的相似序列簇）通常具有更相似的功能属性。功能基因可以被归入功能类别（FC），功能类别是功能本体的一部分，但那些编码执行已知酶反应的蛋白质的蛋白质通过代谢网络最有效地相互关联，因为在特定代谢途径中相邻的基因可以产生相互协调的表型。成分和功能多样性模式可以相互通知。它们通常高度相关，但这些一般相关性不成立的情况可能在生物学或生态学上很重要。尽管总基因组差异与SSU rRNA序列差异高度相关，但从物种组合预测功能仍然是一个尚未解决的问题，这表明这种预测有朝一日可能实现。迄今为止，最有力的研究倾向于将SSU rRNA图谱结合起来，以确定分类单元丰度（微生物群），并将霰弹枪宏基因组图谱结合起来，以了解存在的功能（微生物组）。用社区样本（以及同时获得的宿主样本，如血清和尿液）的mRNA、蛋白质和代谢物水平分析来补充这些研究将是至关重要的，这样我们可以从电子功能预测转向直接测量表达的社区属性。
图3
图3。不同系统发育尺度下人类微生物群的多样性
人类微生物群在个体内部和个体之间表现出显著的变异程度。虽然这种复杂性可以通过评估更高分类水平的群落来简化，例如比较门的相对丰度，但每个门中的许多物种都具有不同的生物学特性，在更高的分类水平上检测到的显著变化可能仅由这些更高分类群中物种的子集驱动。在这里，我们利用参考文献中之前描述的四个美国成年人的16S rRNA序列数据，说明了个体之间的高度多样性和可变性，以及高水平分类分组可以掩盖这种多样性的程度。我们选择这四个个体来说明即使在同一人群中的健康成年人中，门水平的多样性也会发生显著变化。个体A中拟杆菌的比例异常高，个体D中梭杆菌的比例非常高，而个体B和C在该队列中具有更典型的门级分布，以厚壁菌和拟杆菌为主。然而，即使是明显相似的B和C在精细尺度上也有所不同。该树仅描述了厚壁菌门（Firmicutes）中物种级门型之间的系统发育关系，该门是迄今为止种类最多的门型，在个体B和C中。特定于个体B的分支为红色，特定于个体C的分支为蓝色，共享的分支为紫色。每个个体都有许多在其他个体中没有发现的独特的门型。正如许多人体肠道调查所述,,，瘤胃球菌科和拉氏螺科的门型特别丰富。
图4
图4。功能冗余
微生物生态系统在微生物生态系统中表现出高度的功能冗余，这可能与宏观生态系统中的功能冗余相同。HMP数据集说明了这一原则：口腔群落（a）和粪便群落（b）在物种丰富度方面表现出巨大的多样性，但在鸟枪宏基因组学分别从相同样本（c）和（d）获得的功能特征方面却存在显著的相似性。
图5
图5。人类微生物多样性和“肠型”
报告的“肠型”是在仅评估来自美国和欧洲的个体时确定的，但包括来自美国的儿童和来自发展中国家的儿童和成人，大大扩展了人类相关微生物群多样性的图景。我们通过显示来自马拉维、委内瑞拉美洲印第安人和美国的531名健康婴儿、儿童和成年人的微生物群之间的关系来说明这一点，这些微生物群是使用粪便样本中16S rRNA基因的序列和未加权UniFrac距离的PCoA分析进行评估的（改编自参考图S2）。微生物多样性主要由年龄（婴儿与成人有很大区别）和文化（与马拉维和委内瑞拉美洲印第安人的成年人相比，来自美国的成年人具有不同的成分）来解释。西方成年人的点用白色圈出，其余的点用蓝色阴影。
图6
图6。人类肠道微生物群的组成变化
在早期发育期间，肠道微生物群经历了物种的系统更替（初级演替），直到达到稳定的成体状态。正反馈和负反馈回路可能在推动初级继承和赋予健康稳定平衡状态恢复力方面发挥作用。急性紊乱，如抗生素给药，通常伴随着不稳定状态，通过二次演替过程发展到稳定状态。在某些情况下，返回的稳定状态与扰动前状态极为相似，表示完全恢复，但有时恢复后的稳定状态是不同的。断奶后的稳定状态可能会退化和恢复，例如，感染后肠易激综合征（即肠致病菌对微生物群造成最初的急性干扰后形成的IBS）在某些个体中持续数年甚至数十年。退化状态的恢复能力很可能是由与宿主协同或独立发生的独特的正反馈和负反馈驱动的。持续的压力源（如不良饮食）也可能导致健康状态的恢复力缓慢下降，直至超过阈值，从而使新的反馈对维持社区组成和稳定变得重要。开发鼓励从退化状态过渡到健康稳定状态的治疗方法，或在干扰后完全恢复到健康稳定的状态，可能需要确定这些反馈的关键驱动因素物种（或物种组合）和过程。一个尚未解决的关键问题是，当社区更不稳定但可能是随机的时，干预措施是否在早期更有效，或者当收敛到终点更确定但轨迹可能更难改变时，干预措施是否在后续更有效。
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