Endoplasmic reticulum stress, pancreatic β-cell degeneration, and diabetes

doi:10.1101/cshperspect.a007666

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.2012年9月1日；2（9）：a007666。

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内质网应激、胰腺β细胞变性和糖尿病

Feroz R爸爸¹

附属公司

附属

¹美国加州大学旧金山分校医学部、糖尿病中心、肺生物中心和加州定量生物科学研究所，加利福尼亚州旧金山市，邮编94143-2520。frpapa@medicine.ucsf.edu

PMID： 22951443
PMCID公司：项目经理3426819
内政部： 10.1101/csh个人观点a007666

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内质网应激、胰腺β细胞变性和糖尿病

Feroz R爸爸. 冷泉Harb Perspect Med. 2012.

.2012年9月1日；2（9）：a007666。

doi:10.1101/cshperspect.a007666。

作者

Feroz R爸爸¹

附属

¹美国加州大学旧金山分校医学部、糖尿病中心、肺生物中心和加州定量生物科学研究所，加利福尼亚州旧金山市，邮编94143-2520。frpapa@medicine.ucsf.edu

PMID： 22951443
PMCID公司：项目经理3426819
内政部： 10.1101/csh个人观点a007666

摘要

内质网（ER）中蛋白质折叠过度（称为“ER应激”）激活了一组称为未折叠蛋白反应（UPR）的细胞内信号通路。UPR的有益输出促进了经历低水平内质网应激的细胞的适应性。然而，如果内质网应激达到极高水平，UPR会使用破坏性输出来触发程序性细胞死亡。不同UPR组分的基因突变导致啮齿动物和人类的糖尿病遗传综合征，这意味着UPR与胰岛β细胞的正常功能和存活有关。在这些罕见的疾病中，β细胞中明显存在ER应激、末端UPR信号和凋亡的慢性升高标记；这些标记物同样存在于常见糖尿病患者的胰岛中。这些发现有望大大提高我们对人类糖尿病的分子认识，并可能导致新的有效治疗。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
内质网（ER）应激的近端传感器-IRE1α、ATF6、PERK。这三个ER跨膜传感器的组合输出随着时间的推移进行整合，以确定ER应激下的细胞命运结果。

**图2。**
发散性细胞命运由内质网应激信号的大小和持续时间决定。自适应UPR输出可以通过降低ER中未折叠蛋白的浓度来包含低水平的ER应激。然而，持续激活UPR传感器表明无法重建体内平衡。根据细胞经历的压力的时间和严重程度，不同细胞状态的阈值会交叉。如果内质网应激得不到缓解，UPR信号会转变为终末状态，促进细胞去分化和炎症，最终引发细胞凋亡。

**图3。**
UPR参与者和基因突变对β细胞变性和糖尿病的影响。早期适应性事件显示为绿色，随后的促凋亡事件显示为红色。当线粒体被末端守门员Bax和Bak渗透以释放细胞色素时，就跨越了一个无回报点。”*c（c）*“-线粒体外膜通透性（MOMP）。促进糖尿病的基因突变（红色星号）消除了UPR中的适应性参与者；下游清除促凋亡CHOP具有保护作用（绿色星号）。

**图4。**
ER应激和分化UPR信号在人类糖尿病（1型和2型）中的中心作用的推测方案。详见正文。

**图5。**
UPR稳态-凋亡开关的分子细节。(A类)适应性UPR事件通过可逆翻译衰减和mRNA衰变（分别由PERK和IRE1α介导）急剧减少蛋白质负荷。通过从头转录/翻译合成基因产物可增强ER蛋白折叠功能和ER相关降解（ERAD）。(B类)当内质网未折叠蛋白不能被充分减少时，就会发生末端UPR，因此UPR传感器信号没有被抑制。在这种情况下，破坏性的UPR输出通过IRE1αmRNA的持续内切核降解和通过PERK的持续翻译阻滞发生。末端UPR的下游扩增通过JNK和CHOP撞击Bax和Bak来促进MOMP。

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