Implication of tumor microenvironment in chemoresistance: tumor-associated stromal cells protect tumor cells from cell death

doi:10.3390/ijms13089545

审查

。2012;13(8):9545-9571.

doi:10.3390/ijms13089545。 Epub 2012年7月30日。

肿瘤微环境对化疗耐药的影响：肿瘤相关基质细胞保护肿瘤细胞免受细胞死亡

马加里·卡斯特尔斯¹, 贝诺·蒂鲍特¹, Jean-Pierre Delord公司¹, 贝蒂娜·库德克¹

附属公司

PMID： 22949815
预防性维修识别码：项目经理3431813
内政部： 10.3390/ijms13089545

审查

肿瘤微环境对化疗耐药的影响：肿瘤相关基质细胞保护肿瘤细胞免受细胞死亡

马加里·卡斯特尔斯等。国际分子科学杂志。 2012。

。2012;13(8):9545-9571.

doi:10.3390/ijms13089545。 Epub 2012年7月30日。

作者

马加里·卡斯特尔斯¹, 贝诺·蒂鲍特¹, Jean-Pierre Delord公司¹, 贝蒂娜·库德克¹

附属

¹EA4553，法国图卢兹Claudius Regaud研究所F-31062和法国图卢斯第三大学F-31052。

PMID： 22949815
预防性维修识别码：项目经理3431813
内政部： 10.3390/ijms13089545

摘要

肿瘤的发展主要发生在肿瘤细胞遗传和表观遗传改变的积累之后。这些变化通过在细胞水平上影响药物的摄取、代谢或输出，为化疗敏感细胞向化疗耐药细胞的转化铺平了道路。许多报告揭示了肿瘤及其微环境的复杂性，肿瘤细胞位于异质的基质细胞群中。这些基质细胞（成纤维细胞、内皮细胞或间皮细胞、脂肪细胞或脂肪组织来源的基质细胞、免疫细胞和骨髓来源的干细胞）可能通过以下几种机制参与肿瘤细胞获得的化疗耐药性：（i）细胞-细胞和细胞-基质相互作用影响癌细胞对凋亡的敏感性；（ii）促进生存和肿瘤生长的可溶性因子的局部释放（基质细胞和肿瘤细胞之间的串扰）；（iii）与肿瘤细胞的直接细胞间相互作用（串扰或肿瘤性滋养细胞增多症）；（iv）在肿瘤微环境中产生有助于获得耐药性的特定生态位；或（v）癌细胞转化为致癌细胞或癌干细胞。这篇综述将集中于基质细胞异质群体的每个成员在赋予细胞毒素和细胞死亡生理介质抵抗力方面的意义。

关键词：细胞凋亡；癌症；耐药；微环境。

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数字

图1
癌症及其微环境之间的非详尽相互作用。肿瘤对内皮细胞和周细胞的补充导致新血管的形成，增加氧气和营养素的供应。在肿瘤部位，免疫细胞通常获得肿瘤相关的免疫抑制表型，细胞毒性CD8除外⁺杀死癌细胞的淋巴细胞。脂肪细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）或间充质干细胞（MSCs）的促肿瘤作用包括分泌促进肿瘤生长的生长因子和分泌降解细胞外基质并可能转移的基质金属蛋白酶（MMPs）。

图2
间充质干细胞（MSCs）对卵巢癌的化学保护作用。在卵巢基质中，MSCs呈现多种表型：它们可以从骨髓（BM-MSC）中招募，在腹膜内建立（内源性MSCs），或通过卵巢癌细胞分泌因子或腹水中包含的分子分化为癌相关表型（CA-MSC）。所有这些细胞通过多种机制促进卵巢癌细胞对卡铂的耐药性，包括分泌不饱和脂肪酸（对于卡铂治疗激活的内源性MSCs）或通过交换MDR外排泵分泌因子（对于CA-MSC）。

图3
基质免疫细胞成分对化疗耐药性的影响。(A类)非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性取决于调节性CD4之间的平衡⁺/福克斯3p⁺淋巴细胞和细胞毒性CD8⁺淋巴细胞；(B类)肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过肿瘤细胞分泌集落刺激因子1（CSF1）而被招募到肿瘤中。TAM抑制CD8的存活⁺淋巴细胞和导致对紫杉醇敏感性降低。单克隆抗体阻断CSF1受体（CSF1R）可抑制TAM的募集，并具有更好的细胞毒活性和化疗效率。

图3
基质免疫细胞成分对化疗耐药性的影响。(A类)非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性取决于调节性CD4之间的平衡⁺/Fox3p系列⁺淋巴细胞和细胞毒性CD8⁺淋巴细胞；(B类)肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过肿瘤细胞分泌集落刺激因子1（CSF1）而被招募到肿瘤中。TAM抑制CD8的存活⁺淋巴细胞和导致对紫杉醇敏感性降低。单克隆抗体阻断CSF1受体（CSF1R）可抑制TAM的募集，并具有更好的细胞毒活性和化疗效率。

图4
脂肪细胞对癌细胞抗凋亡的影响。脂肪细胞分泌白细胞介素-6（IL-6）激活乳腺癌细胞中的Chk1蛋白，从而增强对放射治疗的抵抗力。脂肪细胞分泌的分子通过激活促生存程序增强乳腺癌细胞对血清剥夺的抵抗力。脂肪细胞和白血病细胞之间的细胞间接触负责抗凋亡蛋白（Bcl-2和Pim-2）的转录，从而增强对化疗的抵抗力。

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