Hsp70 protein complexes as drug targets

doi:10.2174/138161213804143699

审查

.2013;19(3):404-17.

doi:10.174/138161213804143699。

Hsp70蛋白复合物作为药物靶点

维多利亚·A·阿西蒙¹, 安妮·T·吉利斯, 詹妮弗·劳赫, 杰森·盖斯特威基

附属公司

PMID： 22920901
预防性维修识别码：项目经理3593251
内政部： 10.2174/138161213804143699

审查

Hsp70蛋白复合物作为药物靶点

维多利亚·A·阿西蒙等人。当前药物设计. 2013.

.2013;19(3):404-17.

doi:10.174/138161213804143699。

作者

维多利亚·A·阿西蒙¹, 安妮·T·吉利斯, 詹妮弗·劳赫, 杰森·盖斯特威基

附属

¹密歇根大学生命科学研究所病理学系，地址：美国密歇根州安阿伯市沃希特瑙大道210号，邮编：48109-2216。

PMID： 22920901
预防性维修识别码：项目经理3593251
内政部： 10.2174/138161213804143699

摘要

热休克蛋白70（Hsp70）在蛋白质平衡中起着关键作用，是多种疾病的新靶点。然而，竞争性抑制Hsp70的酶活性已被证明具有挑战性，在某些情况下，可能不是重定向Hsp70功能的最有效方法。另一种方法是抑制Hsp70与重要的共同伴侣的相互作用，例如J蛋白、核苷酸交换因子（NEF）和四肽重复序列（TPR）结构域蛋白。这些共同伴侣通常结合Hsp70并指导其多种多样的细胞活动。研究表明，Hsp70和共伴侣之间的复合物具有特定的功能，包括在促折叠、促降解和促运输途径中的作用。因此，一个很有希望的策略可能是阻断Hsp70及其共同伴侣之间的蛋白-蛋白质相互作用，或靶向破坏这些接触的变构位点。这种方法可能会改变Hsp70复合物的平衡并重塑蛋白质组，并且有可能恢复健康的蛋白稳定。在本次审查中，我们讨论了与这些目标相关的具体挑战和机遇。通过寻找Hsp70复合物作为药物靶点，我们不仅可以为治疗开发开发新的线索，还可以发现用于理解Hsp70生物学的新化学探针。

PubMed免责声明

数字

图1
Hsp70形成多蛋白复合物的核心，并与许多共伴侣结合。三类不同的共伴侣、NEF、J蛋白和TPR结构域蛋白与Hsp70相互作用并调节其活性。J蛋白和NEF与NBD相互作用，而TPR结构域蛋白与C末端区域结合。每个类的代表性结构都显示了相应的PDB代码。图像是在PyMol中准备的。

图2
Hsp70的结构和ATP酶循环。（A） Hsp70由一个45kDa的N末端核苷酸结合域（NBD）组成，通过短疏水性连接物连接到25kDa底物结合域（SBD）。SBD由β-三明治和α-螺旋“盖”结构域组成。原核Hsp70（DnaK）的结构如图所示（PDB代码2KHO），但总体结构似乎在原核和真核家族成员中保持不变。（B） ATP水解和协同伴侣作用示意图。SBD中的底物结合与NBD中的J域共伴侣相互作用可促进ATP水解。与ATP转化相关的构象变化关闭了“盖子”并增强了对底物的亲和力。当核苷酸交换因子与NBD相互作用并协助ADP释放时，循环完成。

图3
J蛋白共伴侣分为三个结构类别。（A）每类J蛋白的结构域被描绘成一个示意图，从左侧的N末端开始。结构域类型为J结构域、GF（富含甘氨酸-苯丙氨酸区域）、ZFLR（锌指状区域）、CTDI和II（C末端结构域）以及DD（二聚结构域）。（B） Ydj1（酵母A类J蛋白）和Sis1（酵母B类J蛋白。图像是在PyMol中准备的。

图5
Hsp70-NEF复合物的结构。（A）酵母Hsp110、Sse1和人类Hsp70 NBD的晶体结构。Hsp70和Hsp110之间的复杂形成导致叶IIB旋转，从而释放核苷酸。（B） HspBP1的晶体结构和Hsp70的NBD的波瓣II。HspBP1包裹在叶IIB周围，取代叶I并打开核苷酸间隙。（C） Hsp70 NBD与BAG1和BAG2的BAG结构域配合物的晶体结构。Hsp70和BAG蛋白之间的结合导致叶II向外旋转，促进核苷酸交换。在所有图中，Hsp70为浅灰色，NEF为深灰色，并显示PDB代码。图像是用PyMol制作的。

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[3] Bukau B，Weissman J，Horwich A.分子伴侣和蛋白质质量控制。单元格。2006;125:443–51.-公共医学

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[7] Hartl FU，Bracher A，Hayer-Hartl M.蛋白质折叠和蛋白质平衡中的分子伴侣。自然。2011;475:324–32.-公共医学

[8] Hartl FU，Bracher A，Hayer-Hartl M.蛋白质折叠和蛋白质平衡中的分子伴侣。自然。2011;475:324–32.-公共医学

[9] Bercovich B、Stancovski I、Mayer A、Blumenfeld N、Laszlo A、Schwartz AL、Ciechanover A。体外某些蛋白质底物的泛素依赖性降解需要分子伴侣Hsc70。生物化学杂志。1997;272:9002–10.-公共医学

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