Inhibition of mitogen activated protein kinases increases the sensitivity of A549 lung cancer cells to the cytotoxicity induced by a kava chalcone analog

doi:10.1016/j.bbrc.2012.06.140

.2012年8月3日；424(3):488-92.

doi:10.1016/j.bbrc.2012.06.140。 Epub 2012年7月3日。

丝裂原活化蛋白激酶的抑制增加了A549肺癌细胞对卡瓦查尔酮类似物诱导的细胞毒性的敏感性

珍妮尔·科·沃姆卡¹, 埃里克·索尔伯格, 尼古莱特·泽利亚特, Balasubramanian Srinivasan语, 亚伦·T·查尔森, 成国兴, 伊丽莎白·瓦滕伯格

附属公司

PMID： 22771807
预防性维修识别码：项目经理3412886
内政部： 2016年10月10日/j.bbrc.2012.06.140

抑制丝裂原活化蛋白激酶增加A549肺癌细胞对卡瓦查尔酮类似物诱导的细胞毒性的敏感性

珍妮尔·科·沃姆卡等。生物化学-生物物理研究委员会. 2012.

.2012年8月3日；424（3）：488-92。

doi:10.1016/j.bbrc.2012.06.140。 Epub 2012年7月3日。

作者

珍妮尔·科·沃姆卡¹, 埃里克·索尔伯格, Nicholette A Zeliadt女士, Balasubramanian Srinivasan语, 亚伦·T·查尔森, 成国兴, 伊丽莎白·瓦滕伯格

附属

¹美国明尼苏达州明尼阿波利斯市特拉华街东南420号MMC 807明尼苏那大学公共卫生学院环境健康科学部，邮编55455。

PMID： 22771807
预防性维修识别码：项目经理3412886
内政部： 2016年10月10日/j.bbrc.2012.06.140

摘要

我们有兴趣研究查尔酮的生物活性，查尔酮是卡瓦饮料中发现的一类主要化合物，目的是开发有效的选择性化学预防候选药物。南太平洋岛屿的卡瓦消费量与癌症发病率呈负相关，即使在吸烟者中也是如此。因此，查尔酮在动物和细胞培养模型中具有抗癌活性。为了研究影响查尔酮作用的信号通路，我们研究了一种有效的类似物，（E）-3-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-1-（3,4,5-三甲氧基苯）丙-2-烯-1-酮（查尔酮-24）。Chalcone-24是从一系列查尔酮类似物中筛选出来的，这些查尔酮类类似物是根据卡瓦中发现的黄曲霉素化合物的结构合成的，并在A549肺癌细胞中筛选以诱导细胞毒性和抑制与细胞生存相关的转录因子NF-κB。用chalcone-24孵育A549细胞，导致细胞活力的剂量依赖性抑制，NF-κB的抑制，caspases的激活，细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和c-Jun N末端激酶（JNK）的激活；ERK1/2和JNK是有丝分裂原激活的蛋白激酶，在调节细胞命运中起着核心作用。ERK1/2或JNK的药物抑制剂增加了A549细胞对chalcone-24诱导的细胞毒性的敏感性，而不影响NF-κB或caspase活性。这些结果将有助于完善查尔酮类似物的合成，以最大限度地提高预防和治疗癌症所需的作用组合。

PubMed免责声明

数字

**图1。Chalcone-24抑制A549细胞增殖**
（A）铜-24的结构。（B） A549细胞在没有（正方形）或使用以下浓度的查尔酮-24培养24、48或72小时：0.3μM（圆形）、1μM（三角形）或3μM（菱形）。如材料和方法中所述，通过MTT分析测定细胞数量。时间零点表示最初电镀的电池数量。符号表示三倍±SEM的平均值。星号表示通过使用单向方差分析和Bonferroni后验确定的数值与不含chalcone-24培养的细胞在统计学上存在显著差异（p<0.001）。通过使用台盼蓝排除法计数活细胞和死细胞，证实了MTT分析的结果（数据未显示）。（C）稳定转染NF-κB-luc的A549细胞在不含（NT）或TNF-α的情况下，在指定浓度的查尔酮-24存在下培养8小时。NF-κB活性的测定如材料和方法所述。条形代表三倍±SEM的平均值。这些值代表荧光素酶活性相对于未处理对照（NT）的诱导倍数。星号表示通过使用单向方差分析和Bonferroni后验确定的数值与用TNF-α孵育但不含chalcone-24的细胞有显著差异（p<0.001）。所显示的数据代表了至少两个独立的实验。

**图2。Chalcone-24刺激A549细胞ERK1/2和JNK活性**
（A）和（B）将A549细胞与指示浓度的查尔酮-24一起孵育30分钟。全细胞裂解物通过免疫印迹分析（A）磷酸化、活性ERK1/2（顶面板，20μg蛋白质）和总ERK2（底面板，10μg蛋白质。（C）和（D）A549细胞与0.3μM查尔酮-24孵育指定时间。通过免疫印迹分析全细胞裂解物的（C）磷酸化、活性ERK1/2（顶面板30μg蛋白质）和总ERK1/2的（底面板，10μg蛋白质。所示数据代表了至少两个独立实验。

**图3。抑制ERK1/2或JNK可增加A549细胞对查尔酮-24的敏感性**
（A） A549细胞在没有（-）或存在（+）3μM U0126的情况下培养30分钟。然后在没有（-）或存在（+）所示浓度的查尔酮-24的情况下培养细胞30分钟。ERK1/2活性分析如图2图例所示。（B）将A549细胞电镀后24小时，在没有（正方形）或存在3μM U0126（圆形）、0.3μM chalcone-24（chal-24）（三角形）或0.3μM charcon-24和3μM U0126（chal-24/U0126）（钻石）的情况下培养细胞。培养24、48和72小时后，用MTT法测定细胞数。（C） A549细胞在无（-）或有（+）5μM SP600125（SP）的情况下培养30分钟。然后在不存在（-）或存在（+）0.3μM查尔酮-24（查尔-24）的情况下培养细胞30分钟。使用与Ser-73（pc-Jun）磷酸化的c-Jun结合的抗体（上部面板）或总c-Jun（下部面板），通过免疫印迹分析核提取物（5μg）中的蛋白质是否存在磷酸化c-Jun。（D）将A549细胞电镀后24小时，在没有（正方形）或存在5μM SP600125（SP）（圆形）、0.3μM查尔酮-24（查尔-24）（三角形）或同时存在0.3μM查尔酮和5μM SP 600125（查尔24/SP）（钻石）的情况下培养细胞。培养24、48和72小时后，通过MTT测定法测定细胞数。（B）和（D）符号表示三倍±SEM的平均值。星号表示在U0126或SP600125存在的情况下用查尔酮处理的细胞的值，通过使用双向方差分析和Bonferroni后验，确定这些值与单独用查尔康-24培养的细胞在统计学上显著不同（p<0.001）。所示数据代表了至少两个独立实验。

**图4。抑制ERK1/2或JNK不会降低chalcone-24诱导的细胞死亡阈值或抑制TNF-α刺激的NF-κB活化**
（A） A549细胞在有指示浓度的查尔酮-24的情况下，在没有（封闭条）或有3μM U0126（开放条）或5μM SP600125（阴影条）的情况下培养48小时。如材料和方法所述，测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性。条形图表示三倍±S.D.的平均值。闭合条形图上方的星号表示数值，通过使用单向方差分析和Bonferroni后验，这些数值与在无chalcone-24的情况下培养的细胞在统计上显著不同（p<0.001）。在存在U0126或SP600125的细胞和不存在这些药物抑制剂的细胞中，Caspase-3/7活性没有显著差异。（B）将稳定转染NF-κB-luc的A549细胞与TNF-α在不存在（对照）或存在0.3μM查尔酮-24（chal-24）、0.3μM查尔酮-24+3μM U0126（chal-24/U0126）、0.3µM查尔酮-24+5μM SP600125（查尔-24/SP）、3μM UO0126（U0126。NF-κB活性的测定如材料和方法所述。这些值表示荧光素酶活性相对于未与TNF-α孵育的细胞的诱导倍数。条形代表三倍±S.D.的平均值。通过使用单向方差分析和Bonferroni后验，这些值与单独用TNF-α培养的细胞没有统计学上的显著差异。当细胞孵育24小时时，U0126和SP600125单独或与0.3μM查尔酮-24一起不能抑制TNF-α刺激的NF-κB-luc（数据未显示）。所示数据代表了至少两个独立实验。

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