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.2012年9月；18(9):524-33.
doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007。 Epub 2012年6月28日。

氨基酸和mTORC1：从溶酶体到疾病

阿列霍·埃费扬 1, 罗伯托·佐恩库, 大卫·M·萨巴蒂尼
附属公司
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氨基酸和mTORC1：从溶酶体到疾病

阿列霍·埃费扬等。 分子医学动态. 2012年9月.

摘要

雷帕霉素（mTOR）激酶的机制靶点控制生长和代谢，其失调是许多疾病的发病机制的基础，包括癌症、神经变性和糖尿病。mTOR复合物1（mTORC1）整合了营养素、能量和生长因子产生的信号，但这些信号究竟是如何传播的，尚待完全了解。最近的研究发现，溶酶体是细胞分解代谢的关键介质，是氨基酸调节mTORC1的核心。一种包括Rag GTP酶、Raulator和v-ATP酶的多蛋白复合物在溶酶体表面形成一种氨基酸传感机制，在多个水平上影响细胞生长和分解代谢之间的决定。分解代谢细胞器参与生长信号传导可能对我们理解mTORC1相关病理学有重要意义。

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图1
图1
（a）雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号机制靶点的输入和输出。mTORC1由mTOR（雷帕霉素靶点）、raptor（mTOR调节相关蛋白）、GβL（mTOR-相关蛋白LST8同源物）和Deptor（含有mTOR相互作用蛋白的DEP结构域）组成。mTORC1将氨基酸和生长因子产生的阳性生长信号与缺氧、低能和DNA损伤产生的抑制信号结合起来。激活后，mTORC1促进多种细胞合成代谢过程，如mRNA翻译和核糖体生物生成、脂质合成，而阻断自噬和其他分解代谢过程。mTORC1的激活还释放了对胰岛素受体的负反馈回路，这往往会抑制胰岛素/PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信号传导，从而产生深远的生理后果。（b）mTORC1和溶酶体表面。氨基酸调节mTORC1向溶酶体表面的募集，在溶酶体的表面激活mTORC1。在低氨基酸（左）下，v-ATP酶（液泡H+-ATP酶）–Ragulator（LAMTOR1-3）–Rag GTPase复合物处于非活性构象，无法与mTORC1结合，导致其细胞质定位。氨基酸（右）至少部分通过溶酶体的“内-外”机制作用，向v-ATP酶-Ragulator复合体发出信号，并通过它们向Rag GTPases发出信号，Rag GTPases转换其核苷酸负载并被激活。反过来，活性Rag GTPase将mTORC1募集到溶酶体表面，在那里，小GTPase Rheb（脑中富集的Ras同源物）启动mTORC1.的激酶活性。活性mTORC1磷酸化多个靶点，包括S6K、4E-BP1、自噬调节因子ULK1和转录因子TFEB。磷酸化S6K和4E-BP1有利于蛋白质合成；ULK1磷酸化阻止自噬体的形成，而TFEB磷酸化则阻止其进入细胞核并激活分解代谢转录程序。
图2
图2
雷帕霉素（mTOR）通路靶点在人类疾病综合征中的作用。影响雷帕霉素复合物靶点1（mTORC1）活性的种系突变见于与细胞生长失控相关的综合征。结节性硬化、Von Hippel-Lindau病（VHL）和Peutz-Jeghers综合征直接影响mTORC1的激活，而不影响PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-Akt，而神经纤维瘤病和Cowden、Proteus和Bannayan–Riley–Ruvalcaba综合征涉及PI3K-Akt失调，间接导致mTORC1过度激活，也影响其他下游效应器。值得注意的是，一种与Ragulator组分LAMTOR2/p14几乎完全丧失功能相关的罕见综合征是唯一影响mTORC1氨基酸依赖性激活的已知综合征，也是唯一导致mTORCl活性低下的综合征。
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