Repression of endometrial tumor growth by targeting SREBP1 and lipogenesis

doi:10.4161/cc.20811

.2012年6月15日；11(12):2348-58.

doi:10.4161/cc.20811。 Epub 2012年6月15日。

靶向SREBP1和脂肪生成抑制子宫内膜肿瘤生长

李伟华¹, 燕红台, 周杰, 顾伟亭, 白兆芳, 陶周, 钟志久, 彼得·麦克奎, 念力桑, 君元集, 北华港, Jie Jiang（解江）, 王晨光同学

附属公司

PMID： 22672904
预防性维修识别码：项目编号383594
内政部： 10.4161/cc.20811

靶向SREBP1和脂肪生成抑制子宫内膜肿瘤生长

李伟华等。细胞周期. 2012.

.2012年6月15日；11(12):2348-58.

doi:10.4161/cc.20811。 Epub 2012年6月15日。

作者

李伟华¹, 艳红台, 周杰（音译）, 顾伟亭, 白兆芳, 陶周, 钟志久, 彼得·麦克奎, 念力桑, 君元集, 北华港, Jie Jiang（解江）, 王晨光同学

附属

¹山东大学齐鲁医院妇产科，山东济南。

PMID： 22672904
预防性维修识别码：项目编号383594
内政部： 10.4161/cc.20811

摘要

脂肪生成异常增加是增殖肿瘤细胞的普遍代谢特征。虽然大多数正常细胞从循环中获得大量脂肪酸，但肿瘤细胞从头合成所需脂质的90%以上。固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）由SREBF1基因编码，是脂肪基因表达的主要调节因子。SREBP1及其靶基因在多种癌症中过度表达；然而，SREBP1在子宫内膜癌中的作用尚不清楚。我们筛选了一组子宫内膜癌（EC）标本的脂肪生成基因表达，并观察到与正常子宫内膜相比，癌细胞中SREBP1靶基因表达显著增加。通过免疫组织化学染色，我们证实了SREBP1蛋白的过度表达，并证明了SREBP2在EC中的核分布增加。此外，我们发现，敲低EC细胞中SREBP1的表达抑制了细胞生长，降低了结肠生成能力，并减缓了体内肿瘤生长。此外，我们观察到SREBP1的敲低在培养的EC细胞中诱导了显著的细胞死亡。综上所述，我们的结果表明，SREBP1对EC细胞在体内外的生长至关重要，表明SREBP1-活性可能是子宫内膜癌的一个新的治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。**IHC检测子宫内膜癌（EC）中SREBP1的表达。（A）子宫内膜癌标本和匹配的邻近非癌组织的免疫组织化学（IHC）染色，用于SREBP1蛋白表达和亚细胞定位。（B）癌组织和匹配的非癌组织中全细胞、细胞质和细胞核中SREBP1的IHC染色得分箱线图。（C）本研究招募的所有癌症标本和非癌性子宫内膜组织的全细胞、细胞质和细胞核中SREBP1的IHC染色评分的盒图。

**图2。**不典型增生中SREBP1表达增加。（A）用抗SREBP1抗体对正常子宫内膜组织、无异型性增生和不典型增生的子宫内膜组织进行IHC染色。对分泌性、增殖性和绝经后正常子宫内膜组织进行染色。（B）如图所示，所有纳入本研究的标本中，SREBP1在整个细胞、正常增生细胞的细胞质和细胞核以及癌组织中的IHC染色得分箱线图。对SREBP1表达进行统计分析，显示实验组之间差异的p值（底部面板）。

**图3。**子宫内膜癌细胞中的脂肪生成基因和细胞增殖需要SREBP1。（A）子宫内膜癌细胞SREBP1a和SREBP1c mRNA丰度的定量RT-PCR分析。RNA丰度显示为相对于ECC-1细胞的折叠变化。（B） Western blotting（WB）分析常用子宫内膜癌细胞系中脂肪生成基因的表达。肌动蛋白起蛋白质负荷控制作用。（C）用一组表达靶向SREBF1的shRNA的慢病毒载体转导AN3CA细胞。对SREBP1和SCD1进行了Western blot分析，结果表明成功地敲除了SREBP1，SCD1的表达降低，成为SREBP的转录靶点。（D）定量RT-PCR分析#2和#4转基因细胞中SREBP1、SREBP2及其靶点（包括FASN和SCD1）的mRNA丰度。

**图4。**SREBP1表达下调抑制子宫内膜癌细胞的集落形成。（A） 2 x 10⁵在6孔细胞培养装置中，每孔接种1个AN3 CA细胞。细胞生长是通过对不同时间点的细胞进行计数来确定的，如图所示。内源性SREBP1被击倒的细胞在细胞生长方面存在部分缺陷。（B）在10-cm细胞培养皿中进行集落形成实验。2000个细胞接种后，允许其生长2周。每三天更换一次培养基。细胞被结晶紫染色。（C）使用Gel-Pro Analyzer软件计算菌落数量和大小。（D）对用于体内肿瘤生长实验的#2和#4细胞进行Western blot。（E–F）AN3 CA细胞（#2、#4和载体对照）通过注射2 x 10植入SCID小鼠⁶皮下细胞。每四天用数字卡尺测量肿瘤生长，计算肿瘤体积。

**图5。**SREBP1的敲除促进细胞死亡。（A）用shSREBF1和对照载体转导的AN3 CA细胞进行Annexin V凋亡细胞死亡分析。（B）晚期和早期凋亡细胞死亡以细胞总数的百分比表示。数据以三倍的平均值±SEM表示。

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1. Hua X、Wu J、Goldstein JL、Brown MS、Hobbs HH。编码固醇调节元件结合蛋白-1（SREBF1）的人类基因结构以及SREBF1和SREBF2在染色体17p11.2和22q13上的定位。基因组学。1995;25:667–73. doi:10.1016/0888-7543（95）80009-B。-内政部-公共医学
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[9] Yokoyama C，Wang X，Briggs MR，Admon A，Wu J，Hua X等。SREBP-1，一种控制低密度脂蛋白受体基因转录的碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链蛋白。单元格。1993;75:187–97.-公共医学

[10] Yokoyama C，Wang X，Briggs MR，Admon A，Wu J，Hua X等。SREBP-1，一种控制低密度脂蛋白受体基因转录的碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链蛋白。单元格。1993;75:187–97.-公共医学

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