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.2012年5月25日；336(6084):1040-4.
doi:10.1126/science.1218595。

代谢产物分析确定甘氨酸在癌细胞快速增殖中的关键作用

莫希特·贾恩 1, 罗兰·尼尔森, 索尼娅·夏尔马, 尼基尔·马杜苏丹, 北本俊美, 阿曼达·L·苏扎, 兰·卡弗里, 马克·克什纳, 克莱莉·克莱什, Vamsi K Mootha公司
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代谢产物分析确定甘氨酸在癌细胞快速增殖中的关键作用

莫希特·贾恩等。 科学类. .

摘要

代谢重编程被认为是癌症的标志，但目前缺乏对转化细胞中活跃的代谢途径的系统描述。使用质谱法，我们测量了NCI-60癌细胞系中219种代谢产物的消耗和释放（CORE）谱，并将这些数据与现有的基因表达图谱进行了整合。该分析确定了甘氨酸消耗和线粒体甘氨酸生物合成途径的表达与癌细胞的增殖率密切相关。抑制甘氨酸摄取及其线粒体生物合成优先损害快速增殖的细胞。此外，该通路的高表达与乳腺癌患者的高死亡率相关。对甘氨酸的依赖增加可能是选择性靶向癌细胞快速增殖的代谢脆弱性。

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数字

图1
图1。代谢物消耗和释放（CORE）分析
A： 用于测定代谢物CORE(有限公司消费和重新使用LC-MS/MS对细胞培养前（新鲜）和培养后（花费）4-5天的培养基样品进行代谢产物分析X（X），CORE值计算为归一化到该区域的摩尔丰度差A类生长曲线下。B： 葡萄糖消耗与乳酸释放；谷氨酰胺消耗与谷氨酸释放；以及60个细胞系中测得的总碳消耗量与总碳释放量。灰色线表示每对代谢物消耗的碳与释放的碳的摩尔比为1:1；连接的数据点代表生物复制。
图2
图2。NCI60细胞系的核心分析
在重复培养的60个癌细胞系中111种代谢物的CORE谱的层次聚类。蓝色表示消耗，白色表示无变化，红色表示释放。灰色突出显示表示功能相关的代谢物。无法区分的代谢物表示为x/y。甘油_1和甘油_2代表独立的LC-MS/MS测量。
图3
图3。甘氨酸的摄入和合成与癌细胞的快速增殖相关
A： 斯皮尔曼分布与60个癌细胞系111种代谢物CORE谱和增殖率之间的相关性。用红色突出显示的代谢物在P<0.05时显著，Bonferroni校正。B： 甘氨酸CORE与60种癌细胞株（左）和选定实体瘤类型（右）的增殖率。为后续实验选择的细胞系以红色突出显示。连接的数据点代表复制培养物。P值是对111种测试代谢物进行Bonferroni校正的值。C： 1425种代谢酶基因表达与60个癌细胞株增殖率之间的Spearman相关性分布。突出显示的是线粒体（红色）和细胞溶质（蓝色）甘氨酸代谢酶。D： 细胞溶质和线粒体甘氨酸代谢示意图。E： 100%细胞外生长的LOX IMVI细胞中未标记（0）和标记（+1）胞内甘氨酸和丝氨酸的丰度13C-甘氨酸。F.表达靶向SHMT2（sh1-4）或对照shRNA（shCtrl）的shRNA的LOX IMVI和A498细胞的生长，归一化为shCtrl细胞；甘氨酸。G.培养3天后，10个表达靶向SHMT2（sh4）的shRNA的癌细胞株在没有甘氨酸（−gly，填充条）或存在甘氨酸（+gly，开放条）的情况下生长。细胞数表示为相对于+gly细胞的比率。E、F、G中的误差条表示标准偏差。
图4
图4。甘氨酸代谢支持从头开始嘌呤核苷酸生物合成
A： 从1到嘌呤环的碳结合示意图-13C-甘氨酸或2-13C-甘氨酸；四氢叶酸；甘氨酸切割系统。B： 100%生长的LOX IMVI或A498细胞中的嘌呤核苷酸+1和+2同位素-13C-甘氨酸或2-13C-甘氨酸，作为总细胞内代谢物池的一部分。C.在缺乏甘氨酸（−gly，填充条）或存在甘氨酸（+gly，开放条）的情况下生长，表达靶向SHMT2（shSHMT2）或控制shRNA（shCtrl）的shRNA的HeLa细胞的细胞周期分析。通过双生蛋白表达和DAPI染色，从每个细胞周期阶段的细胞百分比计算细胞周期相长度（图S11C）。
图5
图5。线粒体甘氨酸生物合成途径的表达与乳腺癌患者的死亡率相关
左图，六个独立乳腺癌患者队列的Kaplan-Meier生存分析（-27）。患者被分为线粒体甘氨酸代谢酶中位数表达的上（红线）和下（蓝线）(SHMT2号机组,MTHFD2型、和MTHFD1L公司，图3D）。破折号，审查事件。对，这六项研究的Cox危险比荟萃分析。实线表示95%置信区间；方框表示每个研究对结果的相对影响（平方反比标准误差）。钻石标志着总体95%的置信区间。
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