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.2012年6月13日；31（12）：2714-36。
doi:10.1038/emboj.2012.150。 Epub 2012年5月22日。

β-catenin的多面性和功能

托马斯·瓦伦塔 1, 乔治·奥斯曼, 康拉德·巴斯勒
附属公司
审查

β-连环蛋白的许多面和功能

托马斯·瓦伦塔等。 欧洲工商管理硕士J. .

摘要

β-连环蛋白（果蝇中的犰狳）是一种多任务和进化保守的分子，在后生动物的许多发育和稳态过程中发挥着关键作用。更具体地说，β-catenin是钙粘附素结合的一个完整的结构组成部分，是核内典型Wnt信号的关键核效应器。β-catenin结构和信号传递特性的失衡常常导致疾病和与癌症和转移相关的生长失控。对β-catenin生命的深入研究揭示了一个复杂的画面。在这里，我们试图捕捉最新的技术：我们试图总结并理解调节β-catenin的过程以及过多的β-catentin结合伙伴。其中一个重点是β-连环蛋白与不同转录因子的相互作用，以及这些相互作用对β-连环素和非Wnt信号通路之间直接串扰的潜在影响。

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利益冲突声明

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数字

图1
图1
β-连环蛋白在细胞内的寿命。新合成的β-连环蛋白被E-cadherin固定在粘附连接处，在那里它也可以与α-连环素相互作用，从而间接调节肌动蛋白细胞骨架。β-连环蛋白可以通过蛋白激酶的活性或E钙粘蛋白的下调从粘附分子连接处释放。游离过量的β-连环蛋白立即被破坏复合物磷酸化，从而标记为随后的降解。一部分β-catenin可以保存在APC保护的细胞质中。Wnt信号传导阻断破坏复合体的活性，导致胞质β-连环蛋白水平增加，并转位到细胞核。在细胞核中，β-catenin与TCF/Lef家族的转录因子相关，并驱动Wnt/β-catening靶基因的转录。其他因素也可以为β-catenin提供DNA结合平台，通常会抵消典型的Wnt信号。核内β-连环蛋白的信号传递活性可以通过调节其核输入/输出来调节。β-catenin除了在粘附连接和细胞核信号活动中发挥结构作用外，还可能在中心体中发挥重要作用。CTTA、C末端转录激活物、NTTA、N末端转录激活剂。
图2
图2
β-连环蛋白是粘附连接、细胞质和细胞核中众多相互作用伙伴的结合平台。(A类)β-连环蛋白由一个由12个Armadillo重复序列（编号框）组成的中心区组成，两侧是一个氨基末端结构域（NTD）和一个羧基末端结构域（CTD）。在最后一个Armadillo重复序列和CTD的柔性部分之间是保守的直升机-C（C）。彩色条显示了经实验验证的β-catenin相互作用伙伴的结合位点。颜色代码：紫色，粘连连接部件；蓝色，β-catenin破坏复合体的成员；红色，转录共激活物；绿色，提供DNA结合的转录因子；gray，转录抑制剂。C-末端转录激活物（CTTA），其结合的关键域用括号标记。小圆圈表示E-cadherin或APC上的磷酸化位点增强了相互作用。大肠腺瘤性息肉病；TCF/Lef、T细胞因子/淋巴增强因子；雄激素受体；肝受体同源物-1；β-catenin抑制剂ICAT与TCF；BCL9，B细胞淋巴瘤-9。(B)β-catenin的C末端是促进β-catentin介导转录的多种复合物的结合因子。指出了特定蛋白质的实验验证的结合基序。在灰色框中，功能表示为特定的β-catenin相互作用物或复合物，其中该结合伙伴是成员。Brg-1也称为SMARCA4，CBP称为CREBBP。组蛋白乙酰转移酶；HMT，组蛋白甲基转移酶；MLL，混合血统白血病；PAF-1，聚合酶相关因子-1；PIC，预引发复合物；TBP，TATA-box结合蛋白；TRRAP，转化/转录域相关蛋白。
图3
图3
β-连环蛋白是一种进化上古老的分子，在Wnt信号转导和经典的钙粘蛋白粘附出现之前提供其功能。显示变形虫之间关系的进化树示意图（由盘状网柄菌)和后生动物，以及信号成分的多样性。在盘状网柄菌β-catenin在极化上皮细胞中起功能分子的作用。在动物（后生动物）中，β-catenin作为典型Wnt信号的信号成分或钙粘附素基细胞-细胞连接的结构成分发挥双重作用。右侧显示了β-catenin和粘附连接的关键成分（经典钙粘蛋白包含与β-catentin结合的胞内结构域）以及典型Wnt信号（Wnt配体，TCF/Lef转录因子）的存在。对于Wnt配体，第一个数字表示确定了多少不同的Wnt配子，括号中的第二个数字表示在特定组中确定了多少Wnt亚家族。在TCF/Lef的情况下，数字是指发现了多少不同的TCF/Lef蛋白。是意味着存在，不存在。对以下动物物种进行了比较：Porifera（海绵动物）：大堡礁海绵、蛇床子属：细脉线虫，昆虫：黑腹果蝇; 脊椎动物：小家鼠.
图4
图4
β-catenin的功能输出受翻译后修饰的影响。(A类)显示β-catenin磷酸化位点的代表性方案：蓝色的促进其降解，红色和紫色的增强信号活性。Y654位点（紫色）在小鼠模型中进行了实验验证体内蛋白质激酶被表示为促进每种磷酸化。(B)表总结了β-catenin可能的翻译后修饰及其功能后果。
图5
图5
TCF/β-catenin转录开关。(A类)在非刺激（Wnt OFF）情况下，与Groucho和/或CtBP联合阻遏物相关的TCF/Lef转录因子充当转录阻遏剂。(B)迄今为止，仅对TCF3进行了描述（Wray等人，2011；Yi等人，2011），β-catenin的结合取代了共同阻遏物，从而促进转录去抑制。与更经典的通过共激活剂补充的激活相比，对该机制的研究较少。问号表明，任何β-catenin结合伙伴在这一过程中的作用尚不明确。(C)β-连环蛋白将TCF/Lef转化为转录激活物，为众多动态循环转录共激活物提供交互平台。(D类)TCF/β-catenin介导的转录也可能被转录共抑制因子（如Mtgr-1、COOP或Groucho/TLE启动β-catentin）所抑制。其中一些共同阻遏者可能通过招募HDAC活动来采取行动。(E类)TCF/β-catenin介导的转录也可能通过与转录辅阻遏物（Reptin或NCoR/SMRT）招募组蛋白脱乙酰酶的直接相互作用而失活。(F类)具有14-3-3蛋白的Chibby或具有CtBP的APC可以将β-连环蛋白从靶启动子中分离出来并将其输出到细胞核外。ICAT或Chiby的结合阻断TCF与β-catenin的相互作用。
图6
图6
β-catenin在缺氧和氧化应激中的作用。(A类)在缺氧条件下，干细胞激活的HIF1α刺激由β-连环蛋白和Lef1（和/或TCF1）介导的转录，并通过促进β-连环素的核转位。(B)在分化细胞或癌细胞中，HIF1α以TCF/Lef转录因子为代价篡夺β-连环蛋白，从而抑制TCF/β-连环素介导的转录。β-连环蛋白增强HIF1α靶基因的转录。其他靶点包括叉头转录因子FOXO，它们在ROS引起的应激条件下也会上调。FOXO转录因子甚至从TCF/Lef中隔离β-catenin，抵消TCF/β-catentin介导的转录。生长刺激（如胰岛素）可以激活蛋白激酶Akt/PKB，该激酶阻断FOXO活性，并可能促进β-连环蛋白的磷酸化，恢复活性的TCF/β-连环蛋白转录。
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