跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https公司

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2012年5月22日；109(21):8253-8.
doi:10.1073/pnas.118193109。 Epub 2012年5月7日。

自噬抑制剂Lys05具有单药抗肿瘤活性，并再现了遗传自噬缺陷的表型

昆汀·麦克菲 1, 张志辉, 阿拉宾达·萨曼塔, 塞缪尔·列维, 小红马, 圣福飘牌, 约翰·P·林奇, 上原武史, 安东尼娅·塞普尔维达, 丽莎·戴维斯, 杰弗里·德·温克勒, 拉维·K·阿马拉瓦迪
附属机构

自噬抑制剂Lys05具有单药抗肿瘤活性，并再现了遗传自噬缺陷的表型

昆汀·麦克菲等。 美国国家科学院程序. .

摘要

自噬是一种依赖于溶酶体的降解过程，可保护癌细胞免受多种应激。在临床前模型中，氯喹（CQ）衍生物的自噬抑制增强了许多抗癌治疗的疗效，但CQ作为单一药物的活性有限。联合抗癌药物和羟基氯喹（HCQ）的临床试验正在进行中，但抑制自噬所需的HCQ浓度在临床上并不稳定。我们报道了双氨基喹啉自噬抑制剂的合成和表征，该抑制剂能有效抑制自噬并损害体内肿瘤生长。与CQ相比，改善自噬抑制所必需的结构基序包括两个氨基喹啉环、一个三胺连接物和C-7氯的存在。先导化合物Lys01的自噬抑制剂效力是HCQ的10倍。与HCQ相比，Lys05，一种Lys01的水溶性盐，更有效地在溶酶体内积累和脱酸，导致自噬和肿瘤生长受损。在最高剂量给药时，一些小鼠出现了Paneth细胞功能障碍，类似于自噬基因ATG16L1遗传缺陷小鼠和人类的肠道表型，提供了体内证据表明Lys05靶向自噬。与HCQ不同，在使用低剂量Lys05治疗的小鼠中观察到显著的单剂抗肿瘤活性而没有毒性，从而确定了该化合物对癌症的治疗潜力。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：有一项专利正在申请中，该专利保护本文中描述的化合物以及这些化合物在癌症和其他适应症中的应用。该专利尚未获得许可，迄今尚未产生任何收入。

数字

图1。
图1。
单氨基喹啉和双氨基喹啉的化学结构。
图2。
图2。
Lys01–Lys04对LC3免疫印迹的影响。免疫印迹法和LN229细胞处理4h后裂解液中LC3II/LC3I比率的定量。图表显示了每个处理的（平均值±SD）LC3II/LC3I比率归一化为每个实验中对照处理细胞的LC3II/RC3I比率。
图3。
图3。
Lys01与HCQ的自噬抑制和细胞毒性比较。(A类)LN229 GFP-LC3细胞的代表性图像，按指示处理4小时。白色箭头：小点；红色箭头：密集的点。图表显示每个细胞的平均值±SEM点。(B类)用DMSO、HCQ 10μM或Lys01 10μM处理LN229-GFP-LC3细胞（4 h）的典型电子显微照片。箭头：自噬小泡。(C) (左侧)如图所示，对LN229细胞进行24小时的LC3免疫印迹。(赖特)计算得出的巴非霉素与对照共处理的LC3II/LC3I比率。比率大于1（虚线）表示自噬诱导物或对照；比率低于1表示自噬抑制剂。(D类)四种细胞系的MTT分析（72小时）。红色：Lys01；蓝色：Lys02；紫色：Lys03；绿色：Lys04；橙色：HCQ。所示值为平均值±SEM，每个处理五次重复。
图4。
图4。
Lys05的体内自噬抑制和抗肿瘤活性。(A类)每日腹腔注射PBS、HCQ 60 mg/kg或Lys05 76 mg/kg治疗2天后获得的c8161异种移植瘤的代表性电子显微照片（12000×）。箭头：自噬小泡。（比例尺：2μm）(B类)量化每个治疗组两个代表性肿瘤每个细胞自噬小泡的平均±SEM数。(C和D类)1205Lu异种移植物用PBS（蓝色）、HCQ 60 mg/kg腹腔注射（绿色）或Lys05 76 mg/kg（红色）腹腔注射处理，每3/5d一次(C)肿瘤体积超过14天(D类)每日肿瘤生长率。(E–G公司)裸鼠侧翼产生HT29异种移植物，并用PBS、Lys05 10 mg/kg i.p.daily、Lys0540 mg/kg i.p.daily/或Lys0580 mg/kg i.i.p.每隔3/5天进行处理(电子)平均每日肿瘤生长率。(F类)肿瘤体积超过14天(G公司)切除肿瘤的重量*P（P）<0.05。
图5。
图5。
最高剂量的Lys05治疗再现了遗传性自噬缺乏的肠道表型。(A–F)分析用PBS和Lys05 10–80 mg/kg处理的携带HT29异种移植物的小鼠的重量和肠道(A类)每日体重。(B类)治疗14天后，切除典型胃肠道。(C)携带HT29异种移植物（14天）的小鼠H&E染色回肠隐窝的代表性图像（40×）。箭头：Paneth单元格。(D类)每个地穴的Paneth细胞数。(电子)Paneth细胞功能障碍评分*P（P）<0.05。(F类)溶菌酶阳性细胞评分*P（P）= 0.001. 经PBS和Lys05 80 mg/kg i.p.3/5 d治疗的小鼠回肠溶菌酶免疫荧光（绿色）的代表性图像。
图6。
图6。
Lys05通过在溶酶体中积累和脱酸来抑制自噬。(A类)将1205Lu细胞（用PBS、HCQ 10μM或Lys05 10μM处理24 h）和1205Lu-异种移植瘤（用PBS、HCQ 60 mg/kg i.p.3/5 d或Lys0576 mg/kg i.p.3/5 d14 d处理）均化并分馏为全细胞（WC）和溶酶体（L）组分。LAMP2免疫印迹证实分离浓缩溶酶体用于分析。(B类)细胞和肿瘤WC和L匀浆中HCQ或Lys05的浓度。(C)1205Lu细胞按指示处理30分钟后进行荧光成像，并用LysoTracker Red染色。对每个细胞的LysoTracher puncta（红色）进行三个高倍视野的评分。蓝色：细胞核DAPI染色。所示数据为平均值±SEM(D类)c8161细胞按指示处理24小时并用AO染色的荧光成像。橙色：聚集AO；绿色：弥漫AO。图表显示平均+/-SD%酸性囊泡。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • 用于诊断、预后和靶向治疗的肿瘤生物标记物。
    周毅、陶磊、邱杰、徐杰、杨X、张毅、田X、关X、岑X、赵毅。 周毅等。 信号传输目标热。2024年5月20日；9(1):132. doi:10.1038/s41392-024-01823-2。 信号传输目标热。2024 PMID：38763973 免费PMC文章。 审查。
  • 线粒体监测机制被激活SRSF2型血液恶性肿瘤的突变。
    Liu X、Devadiga SA、Stanley RF、Morrow R、Janssen K、Quesnel-Vallières M、Pomp O、Moverley AA、Li C、Skuli N、Carroll MP、Huang J、Wallace DC、Lynch KW、Abdel-Wahab O、Klein PS。 刘X等。 bioRxiv[预印本]。2024年4月23日：2023.06.25.546449。doi:10.1101/2023.06.25.546449。 生物Rxiv。2024 PMID：38712254 免费PMC文章。 已更新。 预打印。
  • 自噬和衰老促进ER阳性乳腺癌抗雌激素抵抗的发展。
    McGrath MK、Abolhassani A、Guy L、Elshazly AM、Barrett JT、Mivechi NF、Gewirtz DA、Schoenlein PV。 McGrath MK等人。 前内分泌（洛桑）。2024年3月18日；15:1298423。doi:10.3389/fendo.2024.1298423。电子采集2024。 前内分泌（洛桑）。2024 PMID：38567308 免费PMC文章。 审查。
  • 将自噬作为儿童急性淋巴细胞白血病的治疗策略。
    Bwanika HC、Leo IR、Struyf N、Talanti A、Aswad L、Konnur A、Björklund AC、Heyman M、Rassidakis G、Erkers T、Seashore-Ludlow B、Jafari R、Pokrovskaja Tamm K。 Bwanika HC等人。 科学报告2024年2月18日；14(1):4000. doi:10.1038/s41598-024-54400-6。 科学报告2024。 PMID：38369625 免费PMC文章。
  • Kir4.1的药理学抑制引起快速发作的抗抑郁反应。
    周X、赵C、徐H、徐Y、詹L、王P、何J、卢T、顾Y、杨Y、徐C、陈Y、刘Y、曾Y、田F、陈Q、谢X、刘J、胡H、李J、郑Y、郭J、高Z。 周X等。 自然化学生物。2024年2月14日。doi:10.1038/s41589-024-01555-y。打印前在线。 自然化学生物。2024 PMID：38355723
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Lum JJ、DeBerardinis RJ、Thompson CB。后生动物的自噬：细胞在富饶之地的生存。Nat Rev Mol细胞生物学。2005年；6:439–448.-公共医学
    1. 阿马拉瓦迪RK，汤普森CB。治疗诱导的自噬和坏死在癌症治疗中的作用。2007年临床癌症研究；13:7271–7279.-公共医学
    1. Amaravadi RK等。在Myc诱导的淋巴瘤模型中，自噬抑制增强治疗诱导的凋亡。临床投资杂志。2007;117:326–336.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Degenhardt K等人。自噬促进肿瘤细胞存活并限制坏死、炎症和肿瘤发生。癌细胞。2006;10:51–64.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Amaravadi RK。卵巢癌中自噬诱导的肿瘤休眠。临床投资杂志。2008;118:3837–3840.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

MeSH术语