跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2012年5月2日；15(5):665-74.
doi:10.1016/j.cmet.2012.04.004。

肝脏合成增加和胆固醇代谢失调与非酒精性脂肪肝的严重程度有关

海基民 1, 阿什瓦尼·卡普尔, 富克斯, 法里多丁·米尔沙希, 周惠平, 摄影师詹姆斯·马希尔, 约翰·凯勒姆, 罗素·沃尼克, 梅丽莎·孔托斯, Arun J Sanyal公司
附属公司

肝脏合成增加和胆固醇代谢失调与非酒精性脂肪肝的严重程度相关

海基民等。 单元格元. .

摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与心血管和肝脏相关死亡率增加有关。NAFLD的特征是甘油三酯和游离胆固醇（FC）积累，但胆固醇酯没有相应增加。本研究的目的是评估NAFLD中胆固醇代谢基因的表达，并将其与疾病表型联系起来。NAFLD与SREBP-2成熟度增加、HMG-CoA还原酶（HMGCR）表达增加和HMGCR磷酸化降低相关。通过循环桥甾醇与胆固醇的比值测量，胆固醇合成增加。miR-34a是一种在NAFLD中增加的微小RNA，通过AMP激酶和HMGCR的下游去磷酸化抑制sirtuin-1。胆固醇酯水解酶增加，而ACAT-2保持不变。服用或不服用他汀类药物的NAFLD患者的LDL受体表达显著降低，且类似。HMGCR的表达与FC、NAFLD组织学严重程度和LDL胆固醇相关。这些数据表明NAFLD患者胆固醇代谢紊乱，这可能导致疾病严重程度和心血管风险。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
肝胆固醇代谢相关关键基因的mRNA表达。（A） 肥胖正常对照组HMGCR、SREBP-2、LDLR和LAL的表达水平与瘦肉正常对照组相同。然而，NAFL和NASH均与HMGCR显著增加（两组与任一组相比均p<0.001）和LAL表达显著增加（两者与任一组均p<0.02）以及LDLR表达降低（NAFL或NASH与任一组比较均p<0.01）相关，（B）：NAFL和NASH与nCEH表达显著升高相关（与瘦肉或肥胖对照组相比，两者均p<0.0001）。与瘦肉对照组相比，肥胖对照组、NAFL和NASH的CYP7A表达显著增加（*p<0.02）。所有数据的平均值±S.D。
图2
图2
瘦对照组、肥胖对照组、NAFL和NASH（分别为A和B组）、nCEH、ACAT2、CYP7A和CYP27A（C和D组）以及ABCA1、ABCG1和ABCG8（E和F组）中HMGCR、LAL、SREBP-2和LDLR蛋白表达的Western blot分析和图形总结。β-肌动蛋白被用作除SREBP-2外的所有药物的负荷控制，SREBP-2是在核提取物上进行的，其中层粘连蛋白B被用作负荷控制。NAFL和NASH与HMGCR的高度显著增加相关（*p均<0.0001）。NASH组SREBP-2水平显著高于对照组（*p<0.02）。NAFL和NASH患者的LDLR均显著降低（与对照组相比，两者均p<0.03），而LAL均升高（与对照者相比，两者p<0.02）。NAFL和NASH也与nCEH显著增加（与对照组相比，两者均p<0.01）以及CYP7A表达降低（两者均p<0.05）相关。从正常到NAFL再到NASH，ABCG8的表达呈逐步下降趋势（NASH与瘦和肥胖对照组相比，p<0.05）。与对照组和NAFL相比，仅NASH组CYP27A降低（与对照组及NAFL组相比p<0.02）。
图3
图3
8名NAFLD患者和8名对照组中HMGCR表达与FC（A）的关系，其中有足够的肝组织可用于同时进行FC测量、mRNA和蛋白质分析。HMGCR与肝FC之间有着密切而直接的关系（p<0.0001）。还显示了NAFL或NASH患者HMGCR与细胞学气球评分（B）和NAFLD活动评分（C）的关系。此外，细胞学气球样变与NAFLD活动总评分（NAS）也有密切的直接关系。与NASH的其他特征无关（数据未显示）。
图4
图4
与瘦肉或肥胖对照组相比，NAFL和NASH与HMGCR的磷酸化程度较低相关（代表性受试者的Western blot（A）和数据的图形摘要（每组6个），两者均p<0.05（B）。在另一组实验中，miR-34a，一种在NASH中过度表达的微小RNA，在Huh-7细胞中过度表达或沉默（面板C和D）。miR-34a的过度表达抑制了Sirt1和下游AMP激酶和HMGCR的磷酸化。沉默miR-34a具有相反的效果。这些数据表明miR-34a可以调节HMGCR的磷酸化。为了进一步确定这些变化是否反映在胆固醇合成活性增加中，对NAFLD受试者（n=10）与瘦肉对照者（n=10）（E）的循环桥甾醇与胆固醇比率进行了测量。NAFLD患者的桥甾醇与胆固醇比率几乎是对照组的两倍，证实胆固醇合成活性增加。谷甾醇与胆固醇的比值没有显著差异，表明胆固醇吸收没有显著差异。所有图形数据的平均值±S.D。
图5
图5
循环LDL-C与HMGCR表达水平（A）直接相关，与LDLR表达水平（B）反向相关（显示所有组所有受试者的数据）。将服用他汀类药物6个月以上的NASH患者与未服用他汀的患者进行比较。HMGCR和LDLR蛋白水平在两组中相似，分别在三名有代表性的受试者（C）中显示为Western blot（蛋白质印迹）（图中显示的是D组中的六名受试者）。服用他汀类药物的受试者HMGCR和SREBP-2的mRNA水平与不服用他汀的受试人员相比，低得离谱（两者均p<0.05）。将6名服用他汀类药物的受试者与20名不服用他汀的受试对象的数据进行比较。所有图形数据的平均值±S.D。
图6
图6
图中显示了NASH与瘦肉或肥胖对照组相比胆固醇代谢途径的关键分子变化。HMGCR和nCEH表达增加预计会增加FC池。由于CYP7A和CYP27A表达减少，FC在胆汁酸合成中的利用减少。ABCG1和ABCG8的表达也降低，这可能会减少肝细胞胆固醇的输出。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Adams LA、Sanderson S、Lindor KD、Angulo P。非酒精性脂肪肝的组织学过程：对103例连续肝活检患者的纵向研究。肝素杂志。2005;42:132–138.-公共医学
    1. Beg ZH、Stonik JA、Brewer HB、。，甲戊内酯对大鼠肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶、还原酶激酶和还原酶酶激酶的体内调节。美国国家科学院院刊。1984;81:7293–7297.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Beg ZH、Stonik JA、Brewer HB.、。，肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的磷酸化，以及钙激活和磷脂依赖性蛋白激酶对其酶活性的调节。生物化学杂志。1985;260:1682–1687.-公共医学
    1. Beg ZH、Stonik JA、Brewer HB.、。，Jr.通过涉及可逆磷酸化的多种激酶系统调节3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的酶活性：综述。代谢：临床和实验。1987;36:900–917.-公共医学
    1. Bloomston M、Frankel WL、Petrocca F、Volinia S、Alder H、Hagan JP、Liu CG、Bhatt D、Taccioli C、Croce CM。用于区分胰腺癌与正常胰腺和慢性胰腺炎的MicroRNA表达模式。JAMA公司。2007;297:1901–1908.-公共医学

出版物类型

MeSH术语