.2012年6月15日；261(3):280-91.
doi:10.1016/j.taap.2012.04.010。
Epub 2012年4月17日。
氧化应激参与达沙替尼诱导大鼠原代肝细胞凋亡
附属机构
附属
- 1浙江大学药物科学学院药理与毒理学研究所，杭州310058。
剪贴板中的项目
氧化应激参与达沙替尼诱导大鼠原代肝细胞凋亡
陶雪等。
毒理学应用药理学.
.
.2012年6月15日；261(3):280-91.
doi:10.1016/j.taap.2012.04.010。
Epub 2012年4月17日。
附属
- 1浙江大学药物科学学院药理与毒理学研究所，杭州310058。
剪贴板中的项目
摘要
Dasatinib是BCR-ABL和SRC激酶的多靶向抑制剂，具有抗肿瘤活性，延长了慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的生存期。然而，一些患者患有肝毒性，其发生机制未知。在本研究中，我们发现达沙替尼在体内外均可诱导肝毒性。达沙替尼降低了大鼠原代肝细胞的细胞活力，诱导了体外丙氨酸氨基转移酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）的释放，并触发了体内Sprague-Dawley大鼠肝细胞的气球样变性。检测凋亡标记物（染色质凝集、裂解caspase-3和裂解PARP），表明Dasatinib在体外诱导的肝细胞损伤是通过凋亡介导的。使用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）分析在体内进一步验证了这一结果。在此，我们发现达沙替尼显著增加肝细胞中的活性氧（ROS）水平，降低细胞内谷胱甘肽（GSH）含量，减弱超氧化物歧化酶（SOD）活性，生成脂质过氧化产物丙二醛（MDA），降低线粒体膜电位，与氧化应激和生存相关的活化核因子-红细胞样2相关因子2（Nrf2）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。这些结果证实了氧化应激在达萨替尼介导的肝毒性中起着关键作用。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种典型的抗氧化剂，可以清除自由基，减轻氧化应激，保护肝细胞免受达萨替尼诱导的损伤。因此，缓解氧化应激是降低达萨替尼诱导的肝毒性的可行策略。
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