Anti-fibrotic activity and enhanced interleukin-6 production by hepatic stellate cells in response to imatinib mesylate

doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02806.x

.2012年7月；32(6):1008-17.

doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02806.x。 Epub 2012年4月16日。

甲磺酸伊马替尼对肝星状细胞抗纤维化活性和白细胞介素-6生成的影响

Youngchul Kim先生¹, 玛丽亚·菲埃尔, 埃夫塞维亚·阿尔巴尼斯, 辛一周, 张维嘉, 格雷戈里·基托夫, 斯科特·弗里德曼

附属公司

PMID： 22507133
预防性维修识别码： PMC3370152型
内政部： 10.1111/j.1478-3231.2012.02806.x

甲磺酸伊马替尼对肝星状细胞抗纤维化活性和白细胞介素-6生成的影响

Youngchul Kim先生等。肝脏国际. 2012年7月.

.2012年7月；32(6):1008-17.

doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02806.x。 Epub 2012年4月16日。

作者

Youngchul Kim先生¹, 玛丽亚·菲埃尔, 埃夫塞维娅·阿尔巴尼斯, 辛义周, 张维嘉, 格雷戈里·凯特洛夫, 斯科特·弗里德曼

附属

¹美国纽约州纽约市西奈山医学院内科肝病科，邮编：10029-6574。

PMID： 22507133
预防性维修识别码： PMC3370152型
内政部： 10.1111/j.1478-3231.2012.02806.x

摘要

目标：研究甲磺酸伊马替尼对体内外星状细胞反应的影响。肝星状细胞（HSC）是抗纤维化治疗的关键靶点。甲磺酸伊马替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。

设计：由于伊马替尼抑制刺激HSC增殖的β-PDGFR信号，我们评估了其在培养和体内的活性，并使用cDNA微阵列检测了人类星状细胞系（LX-2）的下游靶点。

方法和结果：伊马替尼抑制LX-2细胞（0.5-10 mM）的增殖，但不抑制原代人星状细胞的增殖，对生存能力没有影响，与β-PDGFR磷酸化减弱有关。伊马替尼降低线粒体活性和超氧阴离子生成。cDNA微阵列发现29个基因对伊马替尼的反应上调，包括白细胞介素-6（IL-6）mRNA，这与IL-6的分泌进展相关。伊马替尼还降低了胶原蛋白α（1）（I）、α平滑肌肌动蛋白、β-PDGFR、转化生长因子β受体1型、基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制剂2的基因表达。在体内，在开始硫代乙酰胺（TAA）治疗4周后开始给大鼠注射伊马替尼，导致胶原蛋白含量降低，门静脉压力显著降低，整个肝脏中的纤维化基因下调。重要的是，接受伊马替尼的TAA治疗动物的肝脏IL-6 mRNA水平显著增加。

结论：这些发现增强了伊马替尼的抗纤维化活性，并揭示了伊马替尼抑制HSC活化与增强IL-6（一种再生细胞因子）分泌之间的意外联系。

PubMed免责声明

数字

**图1。伊马替尼对星状细胞（LX-2）的影响**
***A.扩散***将LX-2细胞与0.5、1.0、2.0或10.0μM伊马替尼孵育12和24小时。^三在评估掺入前4小时添加H-胸腺嘧啶核苷，最终数据表示为与培养基培养的细胞相比的相对增殖（设定为1.0）。伊马替尼在12和24小时内显著抑制了所有三种浓度下的DNA合成（所有p值均表明与用对照培养基处理的细胞相比（即无伊马替尼可）；在12小时时，0.5、1.0、2.0μM伊马替尼组p<0.01；10μM伊马替尼组p<0.001；24小时时，1.0、2.0μM伊马替尼组p<0.05，10μM伊马替尼组p<0.001）。B。 β***-PDGFR磷酸化***用PDGF-BB配体处理LX-2细胞10秒（1-10 nM），然后暴露于伊马替尼（2或10μM）。如方法所述，通过Western blot评估β-PDGFR的总表达和磷酸化表达。虽然PDGF-BB刺激了受体磷酸化，但两种剂量的伊马替尼都抑制了β-PDGFR的磷酸化。

**图2。伊马替尼对LX-2细胞成纤维mRNA表达的影响**
LX-2细胞与0.5、1.0、2.0或10.0μM伊马替尼孵育12小时。伊马替尼下调mRNA编码胶原蛋白1α（I）（Coll 1α（Ⅰ））、α平滑肌肌动蛋白（αSMA）、β-PDGF受体、I型转化生长因子β受体（TGFβR1）、基质金属蛋白酶2（MMP2）和金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP 2）。有趣的是，TIMP 1有适度但持续的上调，p<0.01，而所有其他基因均下调。与培养基处理细胞（对照）的mRNA表达相关的数据。所有实验至少重复三次，一式三份。

**图3。伊马替尼抑制线粒体活性**
使用或不使用伊马替尼（2μM）培养LX-2细胞24小时，并使用商业试剂（MitoTracker）评估线粒体活性。对照组和伊马替尼处理的细胞均显示相同场的相位和荧光图像。伊马替尼（Gleevec）处理的细胞中荧光积累明显减少，表明由于氧化应激减少，线粒体活性降低。

**图4。ELISA法检测伊马替尼对白细胞介素-6（IL-6）分泌的影响**
将LX-2细胞与伊马替尼混合培养24、48和72小时。使用ELISA分析培养基（200μl）中的IL-6浓度。在用伊马替尼处理的细胞中，分泌的IL-6浓度在所有时间点都显著增加。

**图5。β-PDGF受体的抑制与LX-2细胞和原代人星状细胞中IL-6的诱导特异性相关**
**答：。**LX-2细胞在对照培养基或伊马替尼（2μM）或多靶点受体激酶抑制剂JNJ-10198409（“JNJ”）或AG-1296（“AG”）中培养24小时，每个5 nM，然后通过实时PCR定量I型胶原（Coll 1α（I））、β-PDGF受体或IL-6 mRNA的mRNA表达。三种药物均抑制I型胶原和β-PDGF受体mRNA的表达，并显著诱导IL-6 mRNA的表达。B。在对照培养基或伊马替尼（2μM）或多靶点受体激酶抑制剂JNJ-10198409（“JNJ”）或AG-1296（“AG”）存在下培养原代人星状细胞24小时，每个5 nM，然后通过实时PCR定量I型胶原（Coll 1α（I））、β-PDGF受体或IL-6 mRNA的mRNA表达。所有三种药物均抑制I型胶原并诱导IL-6和β-PDGF受体mRNA的表达。

**图5。β-PDGF受体的抑制与LX-2细胞和原代人星状细胞中IL-6的诱导特异相关**
**答：。**LX-2细胞在对照培养基或伊马替尼（2μM）或多靶点受体激酶抑制剂JNJ-10198409（“JNJ”）或AG-1296（“AG”）中培养24小时，每个5 nM，然后通过实时PCR定量I型胶原（Coll 1α（I））、β-PDGF受体或IL-6 mRNA的mRNA表达。所有三种药物均抑制I型胶原和β-PDGF受体mRNA的表达，并显著诱导IL-6 mRNA表达。B。在对照培养基或伊马替尼（2μM）或多靶点受体激酶抑制剂JNJ-10198409（“JNJ”）或AG-1296（“AG”）存在下培养原代人星状细胞24小时，每个5 nM，然后通过实时PCR定量I型胶原（Coll 1α（I））、β-PDGF受体或IL-6 mRNA的mRNA表达。所有三种药物均抑制I型胶原并诱导IL-6和β-PDGF受体mRNA的表达。

**图6。伊马替尼（Gleevec）对TAA诱导的大鼠纤维化胶原积聚的影响**
a）在第2组动物的代表性肝脏切片中，用H&E（a&C）和天狼星红（B&D）对大鼠肝脏进行组织学研究。用伊马替尼治疗的动物，对照组小鼠的显著隔膜（蓝色箭头）大大减少；b）通过Bioquant形态计量学评估10个肝脏中胶原蛋白的数量。伊马替尼治疗的动物在纤维化方面存在显著的统计学差异。

**图7。伊马替尼下调TAA诱导大鼠肝纤维化相关mRNA的表达**
从第2组大鼠70~100 mg肝脏中提取总mRNA，并通过实时PCR检测mRNA。胶原α1（I）、（Coll1）、β-PDGFR和基质金属蛋白酶2（MMP2）的mRNA显著下调。相反，I型TGFβR的基因表达显著增加。α-SMA、TIMP1或TIMP2的表达没有明显变化。

**图8。伊马替尼对TAA诱导肝纤维化IL-6 mRNA的诱导作用**
在所有三个治疗方案组中检测到IL-6 mRNA的上调。有趣的是，第3组动物的增加最大，尽管该组对纤维化的影响不显著（未显示）。

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