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.2012年3月15日；125（第6部分）：1373-82。
doi:10.1242/jcs.096040。 Epub 2012年4月12日。

CD98处于适应性免疫和癌症的十字路口

约瑟夫·坎托 1, 马克·金斯伯格
附属公司
审查

CD98处于适应性免疫和癌症的十字路口

约瑟夫·坎托等。 细胞科学杂志. .

摘要

适应性免疫是脊椎动物的一种特化，在保护代谢资源的同时，为无脊椎动物的基本先天免疫反应增加了记忆和精细的特异性。在适应性免疫中，抗原挑战需要极快速增殖罕见的抗原特异性淋巴细胞，以产生大量克隆扩增的效应细胞群，从而中和病原体。快速增殖和由此产生的克隆扩增依赖于CD98，CD98是一种保守的直向同源物似乎仅限于脊椎动物的蛋白质。因此，CD98支持淋巴细胞克隆扩增，以实现保护性适应性免疫，这是脊椎动物中存在CD98的一个优势。CD98通过放大激活增殖和防止凋亡的整合素信号支持淋巴细胞克隆扩增。这些整合素依赖性信号还可以刺激癌症的发展和侵袭、锚定物的非依赖性和肿瘤细胞的快速增殖。CD98在许多癌症中高度表达，并有助于实验模型中肿瘤的形成。引人注目的是，脊椎动物具有高度保守的CD98蛋白、CD98结合整合素和适应性免疫，也有侵袭和转移肿瘤的倾向。在这篇评论中，我们回顾了CD98在淋巴细胞生物学和癌症中的作用。我们认为，适应性免疫中整合素信号的CD98扩增为脊椎动物提供了生存益处，反过来，脊椎动物承担了增加癌症易感性的代价。

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数字

图1。
图1。
脊椎动物适应性免疫。颌骨脊椎动物中的抗原多样性是通过免疫球蛋白（Ig、B细胞受体）和TCR（T细胞受体）链中V、D和J区域（可变、多样性和连接免疫球蛋白基因区域）的体细胞重组产生的。在骨髓（以及T细胞的胸腺）中发育后，表达自我激活抗原受体的克隆被删除。对于每个特定抗原（用不同颜色表示），很少有成熟的静止B细胞和T细胞被保存下来，因此保存了宝贵的代谢资源。在外围抗原暴露后，适当的淋巴细胞克隆通过快速增殖迅速扩张，产生大量抗原特异性效应细胞（克隆扩张，用绿色三角形表示）。效应器B细胞分泌可中和或消除细胞外病原体的可溶性受体（抗体，即IgG、IgA和IgM）。细胞毒性（CD8+）T细胞扫描宿主细胞中是否存在病毒或细胞内细菌，杀死任何受感染的细胞。辅助性（CD4+）T细胞分泌细胞因子，促进细胞毒性T细胞和效应B细胞，以实现有效的类别转换抗体反应。大多数效应细胞在病原体清除后死亡，只留下少量记忆B和T细胞，这些细胞在二次暴露后会进行更快速的克隆扩展（如粉红色三角形所示）。因此，适应性免疫利用克隆扩展提供对多种病原体的持久特异性保护，同时最大限度地降低宿主的营养成本。IgG，免疫球蛋白γ；IgA，免疫球蛋白α；IgM，免疫球蛋白μ。
图2。
图2。
CD98的示意图。CD98重链（称为CH98hc、4F2-Ag或FRP-1）由Slc3a2系列小鼠基因和SLC3A2型在人类中。CD98hc是一种II型跨膜蛋白，具有一个大的、高度糖基化的胞外结构域，以及一个短的跨膜结构域和胞质尾部。细胞外结构域结晶，结构的带状表示如图所示（Fort等人，2007）。CD98异二聚体由CD98hc胞外结构域的膜近端部分与至少六条可能的CD98轻链中的任何一条（氨基酸转运蛋白LAT-1或LAT-2等）之间的二硫键形成。CD98hc的整合素信号功能依赖于跨膜和细胞质域。CD98是一种不寻常的蛋白质，因为它结合了粘附信号和氨基酸运输功能。
图3。
图3。
CD98hc在细胞介导的适应性免疫中的作用。免疫激发后，抗原呈递细胞（APC）上的肽抗原（Ag）激活一种罕见的抗原特异性原始T细胞（以蓝色显示），并迅速增殖成大量抗原特异性效应T细胞。在扩张和分化后，效应CD4+“辅助”细胞分泌细胞因子以指导适应性免疫反应，CD8+细胞毒性“杀伤”T细胞杀死受感染的靶细胞。病原体清除后，效应T细胞死亡，只留下少数“记忆”T细胞，这些细胞已准备好进行快速的二次反应。二次暴露于同一抗原后，记忆T细胞重新扩增以消灭病原体。CD98hc是快速克隆扩增所必需的，但对于抗原识别、激活和效应器功能似乎是不必要的。二次扩建是否需要CD98hc是一个悬而未决的问题。
图4。
图4。
CD98在癌症中的作用。CD98有两个主要的生化功能，氨基酸转运和整合素信号；两者在肿瘤生长和转移中都很重要。左面板：癌症中的CD98氨基酸转运。LAT-1和LAT-2是最常见的CD98轻链，是大中性氨基酸的系统L双向转运蛋白。单向转运蛋白（如系统A或N转运蛋白）将非必需氨基酸谷氨酰胺导入快速生长的细胞。然后LAT-1或LAT-2可以出口谷氨酰胺以换取进口EAA。EAA随后激活mTOR通路，阻断自噬并促进细胞生长和蛋白质合成。右侧面板：癌症中的CD98整合素信号。CD98hc与整合素相互作用并介导促进肿瘤发生的整合素依赖信号。CD98依赖性整合素通过AKT、p130等蛋白进行信号传导中国科学院（也称为BCAR1）和黏着斑激酶（FAK）使肿瘤细胞无需锚定即可存活和增殖。
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