Expansion of somatically reverted memory CD8+ T cells in patients with X-linked lymphoproliferative disease caused by selective pressure from Epstein-Barr virus

doi:10.1084/jem.20112391

.2012年5月7日；209(5):913-24.

doi:10.1084/jem.20112391。 Epub 2012年4月9日。

Epstein-Barr病毒选择性压力引起的X连锁淋巴增生性疾病患者体内恢复记忆CD8+T细胞的扩增

附属公司

PMID： 22493517
PMCID公司： PMC3348103型
内政部： 10.1084/jem.20112391

Epstein-Barr病毒选择性压力所致X连锁淋巴增生性疾病患者体内CD8+T细胞的扩增

乌迈曼丹·巴伦迪拉等。实验医学杂志. 2012.

.2012年5月7日；209(5):913-24.

doi:10.1084/jem.20112391。 Epub 2012年4月9日。

附属

¹澳大利亚新南威尔士州达林赫斯特加文医学研究所免疫学研究项目，2010年。m.palendira@garvan.org.au

PMID： 22493517
PMCID公司： PMC3348103型
内政部： 2014年10月10日/2011年7月2391日

摘要

由SH2D1A突变引起的原发性免疫缺陷X连锁淋巴增生性疾病（XLP）患者极易感染EB病毒（EBV）。然而，一些XLP患者在原发感染后表现出较轻的临床表现。SH2D1A编码接合器分子SLAM-associated protein（SAP），该蛋白在T细胞和自然杀伤细胞中表达，对EBV的储存库B细胞具有细胞毒性。目前尚不清楚为什么XLP的临床表现如此多变。在本研究中，我们首次报道了XLP中发生的体细胞逆转。还原的SAP表达细胞仅存在于CD8（+）T细胞亚群中，显示CD45RA（-）CCR7（-）效应器记忆表型，并且随着时间的推移保持在稳定水平。重要的是，回复性CD8（+）SAP（+）T细胞（而非SAP（-）细胞）在EBV感染下增殖并杀死EBV感染的B细胞。由于体细胞逆转与EBV感染相关，我们认为病毒对逆转的细胞施加选择性压力，导致其在体内扩张并保护宿主免受持续感染。

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数字

**图1。**
**XLP患者的体细胞逆转仅限于效应记忆CD8⁺T细胞。**（A和B）PBMC用抗CD3、CD4、CD8、CD20和CD56单克隆抗体标记，固定并渗透，然后用同型对照（A中的灰色直方图）或抗SAP单克隆抗体（A中为红色直方图。SAP在总CD3中的表达⁺T、 CD4细胞⁺T、 CD8细胞⁺T、 B和NK细胞通过CD3门控检测⁺，CD4⁺，CD8⁺，CD20⁺和CD3⁻CD56型⁺单元格。A中的直方图来自一名健康捐赠者和六名无关的XLP患者。括号中的文本（例如Y54C）表示*第2页第1a页*针对每个患者。B中的符号表示SAP的百分比⁺在每一个患有体细胞逆转的XLP患者中检测到的每个指示淋巴细胞亚群中的细胞(n个= 8). （C和D）PBMCs用抗CD8、CD45RA和CCR7单克隆抗体标记，固定和渗透，并用同型对照（C中的灰色直方图）或抗SAP单克隆抗体（C中为红色直方图。C中的FACS图描述了CD8中的SAP表达⁺来自两名无关XLP患者的T细胞（左），CD8⁺T细胞亚群（原始[CD45RA⁺CCR7号机组⁺]，T型_厘米[CD45RA⁻CCR7号机组⁺]，T型_{相对长度单位}[CD45RA⁻CCR7号机组⁻]、和T_EMRA公司[CD45RA⁺CCR7号机组⁻])在两个无关的XLP患者（中间）中，SAP表达在幼稚和记忆CD8中的分布⁺T细胞（右）。（D） SAP的分发⁺CD8中的细胞⁺接受逆转治疗的XLP患者的T细胞亚群(n个= 8). 每个符号表示CD8的百分比⁺天真，T_厘米，T型_{相对长度单位}、和T_EMRA公司每例伴有SAP表达的体细胞逆转的XLP患者的细胞(n个= 8). （E）朴素T的频率_厘米，T型_{相对长度单位}、和T_EMRA公司CD8（CD8）⁺健康献血者外周血中的T细胞(n个=10）和XLP患者(n个=11）通过用抗CD8、CD45RA和CCR7单克隆抗体标记PBMC来确定。*，P<0.005。XLP27的值不包括在内，因为对脐血进行了子集分析，脐血主要含有原始细胞。（B、D和E）水平条表示平均值。（F）来自XLP2和XLP3的PBMC与抗CD8、CD28和CD57单克隆抗体孵育，固定并渗透，然后与抗SAP单克隆抗体孵化。CD28和CD57在SAP上的表达⁺和SAP⁻CD8（CD8）⁺然后测定T细胞。

**图2。**
**XLP体细胞逆转的分子特征。**从CD8中分离出基因组DNA⁺T细胞亚群（原始、T_厘米，T型_{相对长度单位}、和T_EMRA公司)和外显子编码*第2页第1a页*已测序。显示了三名XLP患者受影响外显子的DNA序列的色谱图。序列中突出显示的部分显示了多个直方图峰值，这些峰值代表还原的序列。对于所示的FACS图，开放的红色直方图表示标记有抗SAP单克隆抗体的细胞的荧光；实心灰色直方图表示与同型对照单克隆抗体孵育的细胞的荧光。详见表1。

**图3。**
**在体内，随着时间的推移，还原细胞保持在一个稳定的水平。**在不同时间从四名XLP患者中收集PBMC，并用抗CD8、CD45RA和CCR7的mAb标记，固定并透化，然后与抗SAP mAb孵育。（A和B）回复物（即SAP）的频率⁺)CD8内的细胞⁺来自XLP1（A）和XLP2、XLP3和XLP5（B）的T细胞。（C–E）SAP的分布⁺原始T中的细胞_厘米，T型_{相对长度单位}、和T_EMRA公司测定了XLP2（C）、XLP3（D）和XLP5（E）的亚群。

**图4。**
**在EBV刺激下，还原细胞会膨胀。**（A和B）CD8⁺用CFSE标记两名XLP患者或一名健康对照的T细胞，然后用抗CD3、抗CD28和CD2单克隆抗体（pan-T细胞刺激；a）或用EBV肽脉冲的自体LCL（EBV-特异性T细胞刺激；B）培养。如材料和方法中所述，通过用已知EBV肽刺激细胞来测量XLP2（HLA-B*4402和HLA-B*5701）、XLP3（HLA-B*4402和HLA-B*2705）和健康对照（HLA-B*4402）的EBV应答。SAP的扩散⁺（A中为绿色直方图，B中为红色）和SAP⁻通过测定CFSE稀释度，在指定时间评估细胞（灰色直方图）。数据是两个独立实验的代表。

**图5。**
**XLP中的还原单元正常工作。**（A和B）CD8⁺EBV血清阳性（EBV）的T细胞⁺)和-血清阴性（EBV⁻)正常供体（A）和XLP2（B）与显示效应/靶细胞（T细胞/LCL）比率的自体LCL或葡萄球菌肠毒素B（A：正常供体）或抗CD3、抗CD28和抗CD2单克隆抗体（B:XLP；pan-T细胞刺激）一起培养；48小时后测定CD137的表达。（C）EBV特异性CD8⁺根据材料和方法中的详细说明，通过肽脉冲自体LCL反复刺激XLP2生成T细胞系。SAP的频率⁺体外扩增2周前后测定细胞数。（D） EB病毒特异性CD8⁺包含两种SAP的T细胞系⁻和SAP⁺检测细胞（如C所示）的脱颗粒能力，如CD107a上调所测，以响应自体LCL上呈现的抗原。A、B和D中的值表示每个指示象限中的单元格比例。（E和F）在培养4周后，EBV特异性CD8⁺对来自XLP2的T细胞系进行了杀伤自身（E）或HLA匹配（F）LCL的能力测试，这些LCL呈现内源性抗原（开条）或用特定肽脉冲后（VEITPYKPTW和EENLLDFVRF；闭条）。从XLP2中建立独立的细胞系，用于C–F中的实验。

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