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.2012年4月4日；15(4):451-65.
doi:10.1016/j.cmet.2012.02.013。

受损的胰岛素/IGF1信号通过促进线粒体L-脯氨酸分解代谢来诱导短暂的ROS信号来延长寿命

金·扎斯 1, 塞巴斯蒂安·施梅瑟, 马可·格罗斯, 斯特芬·普里贝, 格雷戈·布斯特, 多琳·库洛, 莱因哈德·古什克, 马提亚斯·普拉泽, C罗纳德·卡恩, 迈克尔·里斯托
附属公司

受损的胰岛素/IGF1信号通过促进线粒体L-脯氨酸分解代谢来诱导短暂的ROS信号来延长寿命

金·扎斯等。 单元格元. .

摘要

秀丽线虫daf-2突变体中受损的胰岛素和IGF-1信号（iIIS）延长寿命2倍以上。iIIS增加线粒体活性并降低活性氧（ROS）水平。相比之下，成年秀丽隐杆线虫daf-2的急性损伤降低了葡萄糖摄取并短暂增加ROS。与有丝分裂的概念一致，这种ROS信号通过诱导ROS防御酶（SOD、过氧化氢酶）引起适应性反应，最终导致ROS水平降低，尽管线粒体活性增加。抗氧化剂对ROS信号的抑制可使iIIS介导的寿命缩短60%。ROS信号的诱导需要AAK-2（AMPK），而逆行反应需要PMK-1（p38）和SKN-1（NRF-2）。IIIS上调线粒体L-脯氨酸分解代谢，后者受损会损害IIIS的寿命延长能力，而补充L-脯氨酸会延长秀丽线虫的寿命。总之，iIIS促进L-脯氨酸代谢，产生ROS信号，用于适应性诱导内源性应激防御，以延长寿命。

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数字

图1
图1。组分受损胰岛素-/IGF1信号转导诱导线粒体代谢，降低ROS水平，并增加两者内源性抗氧化防御秀丽线虫和小鼠胚胎成纤维细胞
（A–C）百草枯的存活率（D–F）ATP含量，（G–I）耗氧量，（J–L）线粒体活性氧水平，（否）过氧化氢生产，（P–R）超氧化物歧化酶活性，（南-南）过氧化氢酶活性，每种定量（A、D、G、J、M、P、S） daf-2（e1370）线虫或（B、E、H、K、N、Q、T）IRS1−/−MEF或（C、F、I、L、O、R、U）IR+/−MEF（均以黑色条表示）与相应野生型控件（白色条）中的效果相关。所有数值均以平均值±标准差给出。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001与相应的对照组相比。
图2
图2。急性损伤daf-2型信号瞬时诱导线粒体ROS水平以促进内源性抗氧化防御
（A）2-脱氧葡萄糖摄取，（B）ATP含量，（C）耗氧量和（D）RNAi暴露后线粒体活性氧水平daf-2型（黑条）相对于不同时间点对对照RNAi处理线虫（白条）的影响。（E–G）MitoTracker Red CM-H的荧光显微照片（放大：10倍）2X处理线虫，（E）对照RNAi治疗24小时后，（F）24小时后daf-2型RNAi治疗，（G）百草枯处理1小时后（阳性对照）。（H）过氧化氢生产，（一）超氧化物歧化酶活性，（J）过氧化氢酶活性，每次暴露于RNAi后daf-2型（黑条）相对于不同时间点对对照RNAi处理线虫（白条）的影响。（K）耗氧量，（左）线粒体活性氧水平，（百万）过氧化氢生产，（N）超氧化物歧化酶活性，（O）过氧化氢酶活性，每次暴露于RNAi后daf-2型在抗氧化剂NAC（红条）和BHA（蓝条）的存在下，不同时间点抗氧化剂（白条）对对照RNAi处理线虫的影响。在所有面板中都描述了相对值；有关绝对值，请参见图S2。所有数值均为平均值±SD.*和#p<0.05，**和##与相应对照组相比，p<0.01，***p<0.001。
图3
图3。外源性抗氧化剂会削弱daf-2型损害
（A）在抗氧化剂NAC存在（红色）或不存在（黑色）的情况下，暴露于对照RNAi（开放圆圈）的线虫的寿命分析；RNAi对抗线虫的寿命分析daf-2型（闭合三角形）有NAC（红色）或无NAC（黑色）。（B）使用抗氧化剂BHA（蓝色）替代NAC进行上述RNAi存在下的寿命分析。（C）寿命分析daf-2（e1370）存在（红色）或不存在（黑色）NAC时的线虫（闭合三角形）。（D）寿命分析daf-2（e1370）线虫用BHA取代NAC（蓝色）。（E）寿命分析年龄1（hx546）存在（红色）或不存在（黑色）NAC时的线虫（闭合三角形）。（F）寿命分析年龄1（hx546）线虫用BHA取代NAC（蓝色）。
图4
图4。活性氧依赖性寿命延长的分子调控daf-2型损害
（A）耗氧量，（B）线粒体活性氧水平aak2（ok524）RNAi暴露后的线虫daf-2型（黑条）相对于控制RNAi处理的影响aak2（ok524）不同时间点的线虫（白色条）。在两个面板中都描述了相对值；有关绝对值，请参见图S3。（C）寿命分析aak-2（ok524）在抗氧化剂NAC存在（红色）或不存在（黑色）的情况下，将线虫暴露于对照-RNAi（开圈）；寿命分析aak2（ok524）接触RNAi的线虫daf-2型（闭合三角形）有NAC（红色）或无NAC（黑色）。（D）在C中存在突变和RNAi的情况下进行寿命分析，用抗氧化剂BHA（蓝色）代替NAC。（E）寿命分析pmk-1（km25）在NAC存在（红色）或不存在（黑色）的情况下暴露于对照品-RNAi（开圈）的线虫；寿命分析pmk-1（km25）接触RNAi的线虫daf-2型NAC存在（红色）或不存在（黑色）时（闭合三角形）；（F）在E中存在突变和RNAi的情况下进行寿命分析，用BHA（蓝色）代替NAC。（G）寿命分析skn-1（zu67）在NAC存在（红色）或不存在（黑色）的情况下暴露于对照品-RNAi（开圈）的线虫；寿命分析skn-1（zu67）接触RNAi的线虫daf-2型（闭合三角形）有NAC（红色）或无NAC（黑色）。（H）在G中存在突变和RNAi的情况下进行寿命分析，用BHA（蓝色）代替NAC。超氧化物歧化酶活性（一）和过氧化氢酶（J）pmk-1和skn-1的野生型线虫和突变体中无（白色条）和有（黑色条）daf-2型RNAi治疗5天。面板I和J中描述了相对值；绝对值见图S3。（K）暴露于对照RNAi（空圈）和daf-2型RNAi（黑三角形）与暴露对比草皮-3RNAi（紫色圆圈）单独和与daf-2型RNAi（紫色三角形）。（左）暴露于对照RNAi（空圈）和daf-2型RNAi（黑三角形）与暴露对比ctl-2型RNAi（紫色圆圈）单独和与daf-2型RNAi（紫色三角形）。（百万）寿命分析daf-16（mu86）在NAC存在（红色）或不存在（黑色）的情况下暴露于对照品-RNAi（开圈）的线虫；寿命分析daf-16（mu86）接触RNAi的线虫daf-2型（闭合三角形）有NAC（红色）或无NAC（黑色）。（N）在M中存在突变和RNAi的情况下进行寿命分析，用BHA（蓝色）代替NAC。在面板A、B、I和J中，给出的值为平均值±标准偏差。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
图5
图5。跨谱转录组分析表明，在胰岛素/胰岛素样生长因子1受损状态下，L-脯氨酸分解代谢增加是对葡萄糖代谢降低的一种延长寿命的反应
通过深度测序分析量化的差异表达基因（A） daf-2型线虫，（B）IRS1−/−MEF和（C）IR+/−MEF，均与各自的控制相比较；黑色圆点表示没有差异调节，红色和绿色圆点表示仅根据一种统计方法进行调节。蓝色圆点表示根据这两种统计方法（用于进一步分析）的规定。（D）下调和上调基因的功能组（三组中至少有两组的临界值：p=0.05）。有关详细信息，请参见表S1。（E）来源于daf-2型线虫、IRS1−/−MEF和IR+/−MEFs（所有三组的截止值：p=0.05）。有关详细信息，请参见表2。（F）暴露于对照RNAi（空圈）和daf-2型RNAi（填充三角形）与暴露对比B0513.5号RNAi（闭合圈）单独和与daf-2型RNAi（分别为空三角形）。（G）暴露于L-脯氨酸（填充三角形）或溶剂（空圈）的N2线虫寿命分析。（H）的表达式B0513.5/产品mRNA的缺失（白色条）和存在（黑色条）daf-2型在野生型（N2）和aak-2型突变线虫。（一）用对照RNAi（白条）或daf-2型RNAi（黑条），以及针对B0513.5/产品（灰色/条纹条），全部处理48小时后。（J）线虫经RNAis处理后的ROS水平（一）48小时；mev-1（kn1）突变体和百草枯处理1h作为阳性对照。面板I和J中描述了相对值；绝对值见图S4。在面板中，H J值以平均值±标准差给出。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001与相应的对照组相比。（K）胰岛素/胰岛素样生长因子1受损促进L-脯氨酸分解代谢，利用活性氧作为线粒体第二信使，最终延长寿命：IIS受损导致秀丽线虫，导致间歇性能量不足，通过增加L-脯氨酸分解代谢激活线粒体呼吸aak-2型依赖方式。线粒体呼吸的这种诱导产生了一个短暂的ROS信号，PMK-1和SKN-1感应到该信号，继而引起适应性反应，以增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶各自的活性，从而最终终止最初的ROS信号，同时导致应激抵抗力增强，延长了应激反应的持续时间秀丽线虫寿命。
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中的注释

  • 替代线粒体燃料可延长寿命。
    施罗德EA，Shadel GS。 Schroeder EA等人。 单元格元数据。2012年4月4日；15(4):417-8. doi:10.1016/j.cmet.2012.03.011。 单元格元数据。2012 PMID：22482723 免费PMC文章。

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