Cellular metabolism and disease: what do metabolic outliers teach us?

doi:10.1016/j.cell.2012.02.032

审查

.2012年3月16日；148(6):1132-44.

doi:10.1016/j.cell.2012.02.032。

细胞代谢与疾病：代谢异常值教给我们什么？

拉尔夫·德贝拉迪尼斯¹, 克雷格·B·汤普森

附属公司

PMID： 22424225
预防性维修识别码：项目经理337773
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.02.032

审查

细胞代谢与疾病：代谢异常值教给我们什么？

拉尔夫·德贝拉迪尼斯等。单元格. 2012.

.2012年3月16日；148(6):1132-44.

doi:10.1016/j.cell.2012.02.032。

作者

拉尔夫·德贝拉迪尼斯¹, 克雷格·B·汤普森

附属

¹德克萨斯大学西南医学中心儿科和麦克德莫特人类生长发育中心儿童研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390-8502。ralph.deberardinis@utsouthwestern.edu

PMID： 22424225
预防性维修识别码：项目经理337773
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.02.032

摘要

仅仅基于生物化学教科书对代谢途径的理解会低估代谢在生物学的各个方面的普遍作用。从最近的研究中可以明显看出，许多人类疾病都涉及异常的代谢状态——通常是基因编程的——这会扰乱正常生理学并导致严重的组织功能障碍。了解这些代谢异常值现在是疾病导向研究的关键前沿。本综述讨论了新陈代谢在细胞功能中的广泛影响，以及现代新陈代谢概念如何帮助我们了解常见疾病，如癌症，并考虑了开发新的新陈代谢方法治疗疾病的前景。

PubMed免责声明

数字

**图1。中间代谢综述**
核心代谢的简化观点，重点是利用主要营养物质（葡萄糖、氨基酸和脂肪酸）生产或储存能量以及生长。

**图2。新陈代谢有助于实施细胞生长计划**
在哺乳动物中，细胞生长和增殖受细胞外因子控制。这些配体与细胞表面受体结合并启动信号转导级联，刺激多种细胞活动以实现生长和复制分裂。这些影响需要适当控制新陈代谢。生长因子信号转导的近期效应之一是增加葡萄糖和其他营养物质转运体的表面表达，这些转运体提供能量和代谢前体以产生大分子。这些营养素的分解代谢（重箭头）产生二氧化碳和能量。如果营养素过量，通过这些基本分解代谢途径的流量得到满足，则来自核心代谢的其他途径会被诱导传播生长信号。己糖胺生物合成通过使细胞维持生长因子受体和营养物质转运蛋白的表面表达来增强生长信号。由乙酰辅酶A合成酶（ACS）和ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）产生的乙酰辅酶a为脂类和其他大分子的合成以及乙酰化反应提供底物，以调节基因表达和酶功能。生长因子信号传导期间的有利能量状态也抑制AMPK，从而允许细胞参与能量消耗生物合成途径并在细胞周期中进行。

**图3。癌细胞代谢**
（A）癌细胞主要依赖葡萄糖和谷氨酰胺来提供中间代谢。由这些营养物质喂养的、被认为对肿瘤细胞生长至关重要的几个代谢产物池以黄色突出显示。葡萄糖和谷氨酰胺的摄取和分解代谢受致癌信号调节。疑似代谢性肿瘤抑制因子（红色）和致癌基因（绿色）控制少数关键代谢物（粗体）的丰度，这些代谢物调节文本中描述的其他信号功能。这些信号传导活性可能有助于恶性转化或转化细胞内生长信号的传播。因此，除了它们在新陈代谢中的传统作用外，FH、SDH和2-HG脱氢酶还可以抑制致癌代谢物的水平。2SC，S-（2-琥珀酰）-半胱氨酸。（B）文中讨论的选定代谢物和酶的详细视图。*缩写：*Aco，乌头糖；异柠檬酸脱氢酶；α-酮戊二酸脱氢酶；SCS，琥珀酰辅酶A合成酶；琥珀酸脱氢酶；FH，富马酸水合酶；mut IDH1/IDH2，突变异柠檬酸脱氢酶1或2；(D类)-2HG DH；(D类)-2-羟基戊二酸脱氢酶。

**图4。代谢通量分析**
（A）新陈代谢分析原则上与交通模式分析类似，具有许多相同的不确定性。四车道公路上的高“流量”导致汽车密度低，所有汽车向南畅通无阻。驶出高速公路时，由于红绿灯的亮起，驾驶员的流量减少，这类似于代谢酶的突变或表达不足。这导致光线以北的汽车密度增加。区块下游的流量畅通无阻。请注意，双车道上的红色汽车也与黑色汽车合并，导致十字路口下游红色汽车的比例减少。通过对通过方格旗的汽车进行计数，证明了这些因素对总流量的总和影响。在高速公路上，1000辆红色汽车在一小时内驶过。在双车道公路上，只有200辆汽车经过，只有一半是红色的。（B）代谢通量分析的简单示意图。葡萄糖标记为¹³位置1和6处的C（红色星号）通过注射或口服给受试者，受试者对其进行代谢。一段时间后，对组织或体液进行取样，以确定各种代谢物的丰度，代谢物中含有¹³C、以及¹³分子内的C。数据通过质谱或核磁共振波谱获得。然后应用数学模型将数据转换为代谢流量。在本例中，检查了乳酸和乙酰辅酶A的标记。产生这两种代谢物的途径在丙酮酸时发生分歧。乳酸脱氢酶（LDH）是一种高活性酶，能迅速将丙酮酸转化为乳酸，从而在短时间内使乳酸池中的浓度极高。同时，有两个因素共同减少乙酰辅酶A的富集。首先，该途径涉及PDH，一种高度调节且活性较低的酶。其次，未标记营养素中的碳进入乙酰辅酶A库，减少含有¹³C来自葡萄糖。

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